Um estudo de pembrolizumabe e olaparibe para pessoas com adenocarcinoma ductal pancreático metastático e deficiência de recombinação homóloga ou resposta excepcional ao tratamento à terapia baseada em platina

Critério de inclusão:

1. Este é um teste de manutenção de platina em uma configuração de primeira ou segunda linha.

   Os participantes devem ter doença estável ou doença responsiva ao tratamento atual de platina de primeira linha ou segunda linha para doença metastática.

2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com adenocarcinoma de pâncreas metastático confirmado citologicamente ou histologicamente ou carcinoma de células acinares com alterações gênicas de recombinação homóloga ou sensibilidade à platina.

   Os pacientes serão divididos em coortes com base em suas alterações genéticas e resposta clínica.

   A estratificação do paciente para diferentes coortes será na ordem mais canônica do gene de recombinação homóloga (gene HR). Por exemplo, os pacientes que atendem aos critérios para as Coortes A e B serão designados para a Coorte A, não para a B. As coortes serão definidas da seguinte forma por NGS aprovado pela CLIA ou MSK-IMPACT Parte A ou C:

   • Coorte A: Pacientes com linhagem germinativa patogênica ou alterações somáticas de 3 genes centrais HR (BRCA1/2 ou PALB2) que têm doença estável ou respondendo à terapia de platina de primeira ou segunda linha em duas avaliações de imagem consecutivas durante pelo menos 4 meses são elegíveis para inclusão na Coorte A.
   • Coorte B: Pacientes com alterações patogênicas somáticas ou germinativas não essenciais do gene 15 HR (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) que têm doença estável ou respondendo à terapia de platina de primeira ou segunda linha em duas avaliações de imagem consecutivas por pelo menos 4 meses são elegíveis para inclusão na Coorte B.
   • Coorte C: Pacientes sem nenhuma das alterações do gene HR acima incluídas nas Coortes A e B que têm sensibilidade à platina, que é definida como uma resposta parcial (PR) ou resposta completa (CR) para a melhor resposta geral (BOR) durante pelo menos 4 meses em terapia à base de platina. Variantes de significância desconhecida de genes HR candidatos da Coorte A ou B serão elegíveis para a Coorte C se atenderem à resposta parcial ao critério de platina.
   • Variantes de significado desconhecido (VUS) ou polimorfismos benignos acima de 17 genes HR da Coorte A e B são considerados não patogênicos e serão excluídos da coorte A ou B. No entanto, se o participante demonstrar sensibilidade à platina, o paciente pode ser considerado elegível para Coorte C.
3. Uma recorrência após cirurgia curativa é elegível se a recorrência for > 6 meses após a última data da terapia adjuvante e o participante tiver pelo menos doença estável ou respondendo à terapia de platina e atender aos critérios de sensibilidade genômica ou de platina acima.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.

5. Os pacientes devem ter a função normal dos órgãos e da medula óssea medida dentro de 28 dias antes da administração do tratamento do estudo, conforme definido abaixo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La
   • Plaquetas ≥100 000/μL
   • Bilirrubina total ≤ 2 × LSN
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × LSN (≤5 × LSN para metástases hepáticas)
   • Creatinina ≤2 × LSN
6. Pacientes com doença mensurável e/ou não mensurável ou sem evidência de doença avaliada na linha de base por TC (ou RM onde a TC é contraindicada) são elegíveis.

7. Pós-menopausa ou evidência de estado não fértil para mulheres com potencial para engravidar: urina negativa ou teste de gravidez sérico. A pós-menopausa é definida como:

   • Amenorreica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
   • Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
   • Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
   • Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
   • Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia)

Critério de exclusão:

1. Progressão da doença em platina de primeira linha ou de segunda linha para PDAC metastático ou carcinoma de células acinares.
2. Pacientes com um segundo (ou mais) câncer primário, EXCEÇÕES: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero tratado curativamente, carcinoma ductal in situ (CDIS), câncer estágio 1 ou linfomas de baixo grau tratados curativamente, sem evidência de doença e que não requerem nenhum tratamento ativo antes da entrada no estudo são elegíveis
3. ECG em repouso com QTC ≥ 450 ms detectado em 2 ou mais pontos no tempo em um período de 24 horas ou história familiar de síndrome do QT longo. Se o EKG demonstrar QTC ≥ 450 ms, o paciente só será elegível se o EKG repetido demonstrar QTC ≤ 450 ms.
4. Pacientes com síndrome mielodisplásica/leucemia mielóide aguda ou com características sugestivas de SMD/LMA.
5. Transplante de medula óssea alogênico prévio.
6. Pacientes com metástases cerebrais sintomáticas não controladas. Uma varredura para confirmar a ausência de metástases cerebrais não é necessária para elegibilidade. O paciente pode receber uma dose estável de corticosteróides antes e durante o estudo, desde que os esteróides tenham sido iniciados pelo menos 4 semanas antes do tratamento e a dose de esteróide seja < 10 mg/dia. Pacientes com compressão da medula espinhal, a menos que tenham recebido tratamento definitivo para isso e evidência de doença clinicamente estável por 28 dias.
7. Pacientes incapazes de engolir a medicação administrada por via oral e pacientes com distúrbios gastrointestinais que possam interferir na absorção da medicação do estudo.
8. Um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo.
9. Pacientes imunocomprometidos, por exemplo, pacientes que são sorologicamente positivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).

10. Pacientes com hepatite ativa conhecida (i.e. Hepatite B ou C).

    1. O vírus da hepatite B (HBV) ativo é definido por um resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg). Pacientes com infecção por HBV passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpos core da hepatite B e ausência de HBsAg) são elegíveis.
    2. Pacientes positivos para anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA do HCV.
    3. Tem um histórico conhecido de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis).
11. Qualquer tratamento anterior com qualquer inibidor de PARP, incluindo olaparib.
12. Qualquer tratamento anterior com qualquer agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
13. Recebeu terapia sistêmica 2 semanas antes de iniciar o tratamento
14. Pacientes com qualquer agente experimental recente não são elegíveis, a menos que tenham passado pelo menos 2 semanas ou 5 meias-vidas do agente experimental antes da primeira dose do tratamento do estudo.
15. Vacinas vivas dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo e durante a participação no estudo não são permitidas. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: vacina contra sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zóster, febre amarela, raiva, BCG e vacina contra febre tifóide. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são geralmente vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
16. Doença autoimune ativa que tenha exigido tratamento sistêmico nos últimos 2 anos não é permitida (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
17. A radioterapia paliativa deve ter sido concluída 14 ou mais dias antes do Ciclo 1 Dia 1.
18. Se o participante recebeu uma cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas antes da triagem, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
19. Os participantes devem ter se recuperado de todos os EAs devido a terapias anteriores para ≤ Grau 1 ou linha de base. Os participantes com neuropatia ≤Grau 2 podem ser elegíveis. Os participantes com alopecia ≤Grau 2 também podem ser elegíveis.
20. O uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (p. itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores da protease potenciados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (p. ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de começar é de 2 semanas.
21. O uso concomitante de medicamentos fortes conhecidos (por ex. fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou indutores moderados do CYP3A (p. bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes do início é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.