En undersøgelse af Pembrolizumab og Olaparib til mennesker med metastatisk pancreas duktal adenokarcinom og homolog rekombinationsmangel eller exceptionel behandlingsrespons på platinbaseret terapi

Inklusionskriterier:

1. Dette er en platin-vedligeholdelsesprøve enten i en første-linje eller anden-linje indstilling.

   Deltagerne skal have enten stabil sygdom eller responderende sygdom på nuværende første- eller andenlinjes platinbehandling for metastatisk sygdom.

2. Mandlige eller kvindelige patienter med cytologisk eller histologisk bekræftet metastatisk pancreas-adenokarcinom eller acinarcellecarcinom med homologe rekombinationsgenændringer eller platinfølsomhed.

   Patienter vil blive tildelt kohorter baseret på deres genetiske ændringer og klinisk respons.

   Patientstratificering til forskellige kohorter vil være i rækkefølgen af ​​mere kanonisk homolog rekombinationsgen (HR-gen) rækkefølge. For eksempel vil patienter, der opfylder kriterierne for både A- og B-kohorter, blive tildelt til kohorte A, ikke B. Kohorter vil blive defineret som følgende af CLIA-godkendte NGS eller MSK-IMPACT del A eller C:

   • Kohorte A: Patienter med enten patogen kimlinje eller somatiske ændringer af 3 kerne HR-gener (BRCA1/2 eller PALB2), som har stabil eller reagerende sygdom på første- eller andenlinjes platinbehandling i to på hinanden følgende billeddannelsesvurderinger over mindst 4 måneder er berettiget til optagelse i kohorte A.
   • Kohorte B: Patienter med enten patogene somatiske eller kimlinie ikke-kerne 15 HR-genændringer (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) har stabil eller reagerende sygdom på første- eller andenlinjes platinbehandling i to på hinanden følgende billeddiagnostiske vurderinger over mindst 4 måneder er berettiget til inklusion i kohorte B.
   • Kohorte C: Patienter uden nogen af ​​de ovennævnte HR-genændringer inkluderet i kohorte A og B, som har platinfølsomhed, som er defineret som en delvis respons (PR) eller fuldstændig respons (CR) for den bedste overordnede respons (BOR) under mindst 4 måneder på platinbaseret behandling. Varianter af ukendt betydning af kandidat-HR-gener fra kohorte A eller B vil være berettiget til kohorte C, hvis de opfylder det delvise respons på platinkriteriet.
   • Varianter af ukendt betydning (VUS) eller godartede polymorfier af over 17 HR-gener fra kohorte A og B betragtes som ikke-patogene og vil blive udelukket fra kohorte A eller B. Men hvis deltageren udviser platinfølsomhed, kan patienten betragtes som kvalificeret for kohorte C.
3. Et recidiv efter kurativ kirurgi er berettiget, hvis recidiv er > 6 måneder efter sidste dato for adjuverende behandling, og deltageren har mindst stabil eller responderende sygdom på platinbehandling og opfylder ovenstående genomiske eller platinfølsomhedskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus 0-2 .

5. Patienter skal have normal organ- og knoglemarvsfunktion målt inden for 28 dage før administration af undersøgelsesbehandling som defineret som nedenfor:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1500/μL
   • Hæmoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
   • Blodplader ≥100 000/μL
   • Total bilirubin ≤ 2 × ULN
   • ASAT (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for levermetastaser)
   • Kreatinin ≤2 × ULN
6. Patienter med målbar sygdom og/eller ikke-målbar eller ingen tegn på sygdom vurderet ved baseline ved CT (eller MR, hvor CT er kontraindiceret) er kvalificerede.

7. Postmenopausal eller tegn på ikke-fertil status for kvinder i den fødedygtige alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest. Postmenopausal er defineret som:

   • Amenorrhoeic i 1 år eller mere efter ophør af eksogene hormonbehandlinger
   • Luteiniserende hormon (LH) og follikelstimulerende hormon (FSH) niveauer i det postmenopausale område for kvinder under 50 år
   • Strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden
   • Kemoterapi-induceret overgangsalder med >1 års interval siden sidste menstruation
   • Kirurgisk sterilisation (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

1. Sygdomsprogression på enten en førstelinje eller andenlinje platin til metastatisk PDAC eller acinarcellecarcinom.
2. Patienter med en anden (eller flere) primær cancer, UNDTAGELSER: tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ kræft i livmoderhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 kræft eller lavgradige lymfomer behandlet kurativt, uden tegn på sygdom og ikke kræver nogen aktiv behandling før studiestart er berettiget
3. Hvile-EKG med QTC ≥ 450 msek påvist på 2 eller flere tidspunkter inden for en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTC ≥ 450 msek., vil patienten kun være berettiget, hvis gentagen EKG viser QTC ≤ 450 msek.
4. Patienter med myelodysplastisk syndrom/akut myeloid leukæmi eller med træk, der tyder på MDS/AML.
5. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation.
6. Patienter med symptomatiske ukontrollerede hjernemetastaser. En scanning for at bekræfte fraværet af hjernemetastaser er ikke påkrævet for at være berettiget. Patienten kan modtage en stabil dosis af kortikosteroider før og under undersøgelsen, så længe steroiderne blev startet mindst 4 uger før behandling, og steroiddosis er < 10 mg/dag. Patienter med rygmarvskompression, medmindre de anses for at have modtaget endelig behandling for dette og tegn på klinisk stabil sygdom i 28 dage.
7. Patienter, der ikke er i stand til at sluge oralt administreret medicin, og patienter med gastrointestinale lidelser, der sandsynligvis vil forstyrre absorptionen af ​​undersøgelsesmedicinen.
8. En diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt af prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
9. Immunkompromitterede patienter, f.eks. patienter, der vides at være serologisk positive for humant immundefektvirus (HIV).

10. Patienter med kendt aktiv hepatitis (dvs. Hepatitis B eller C).

    1. Aktiv hepatitis B-virus (HBV) er defineret ved et kendt positivt HBV-overfladeantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidligere eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof og fravær af HBsAg) er kvalificerede.
    2. Patienter, der er positive for hepatitis C-virus (HCV)-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA.
    3. Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
11. Enhver tidligere behandling med enhver PARP-hæmmer, inklusive olaparib.
12. Enhver tidligere behandling med ethvert anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
13. Har modtaget systemisk behandling 2 uger før behandlingsstart
14. Patienter med nyere forsøgsmidler er ikke kvalificerede, medmindre der er gået mindst 2 uger eller 5 halveringstider af forsøgsmidlet før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
15. Levende vacciner inden for 30 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandling og under deltagelse i undersøgelsen er ikke tilladt. Eksempler på levende vacciner omfatter, men er ikke begrænset til, følgende: mæslinger, fåresyge, røde hunde, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfusvaccine. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt dræbte virusvacciner og er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.
16. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år, er ikke tilladt (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
17. Palliativ strålebehandling skal være afsluttet 14 eller flere dage før cyklus 1 dag 1.
18. Hvis deltageren modtog en større operation inden for 4 uger før screening, skal de have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen.
19. Deltagerne skal være kommet sig fra alle AE'er på grund af tidligere behandlinger til ≤Grade 1 eller baseline. Deltagere med ≤Grade 2 neuropati kan være kvalificerede. Deltagere med ≤Grade 2 alopeci kan også være berettigede.
20. Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hæmmere (f. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, fluconazol, verapamil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start er 2 uger.
21. Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige udvaskningsperiode før start er 5 uger for enzalutamid eller phenobarbital og 3 uger for andre midler.