En studie av Pembrolizumab og Olaparib for personer med metastatisk pankreas duktal adenokarsinom og homolog rekombinasjonsmangel eller eksepsjonell behandlingsrespons på platinabasert terapi

Inklusjonskriterier:

1. Dette er en platina-vedlikeholdsprøve enten i en førstelinje- eller andrelinjeinnstilling.

   Deltakerne må ha enten stabil sykdom eller responderende sykdom på gjeldende første- eller andrelinje platinabehandling for metastatisk sykdom.

2. Mannlige eller kvinnelige pasienter med cytologisk eller histologisk bekreftet metastatisk pankreasadenokarsinom eller acinarcellekarsinom med homologe rekombinasjonsgenforandringer eller platinasensitivitet.

   Pasienter vil bli tildelt kohorter basert på deres genetiske endringer og klinisk respons.

   Pasientstratifisering til forskjellige kohorter vil være i rekkefølgen av mer kanonisk homolog rekombinasjonsgen (HR-gen) rekkefølge. For eksempel vil pasienter som oppfyller kriteriene for både A- og B-kohorter, bli tildelt til kohort A, ikke B. Kohorter vil bli definert som følgende av CLIA-godkjente NGS eller MSK-IMPACT del A eller C:

   • Kohort A: Pasienter med enten patogen kimlinje eller somatiske endringer av 3 kjerne HR-gener (BRCA1/2 eller PALB2) som har stabil eller responderende sykdom på førstelinje- eller andrelinjeplatinabehandling i to påfølgende bildevurderinger over minst 4 måneder er kvalifisert for inkludering i kohort A.
   • Kohort B: Pasienter med enten patogene somatiske eller kimlinje ikke-kjerne 15 HR-genendringer (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) har stabil eller responderende sykdom på førstelinje- eller andrelinjeplatinabehandling i to påfølgende bildevurderinger over minst 4 måneder, er kvalifisert for inkludering i kohort B.
   • Kohort C: Pasienter uten noen av de ovennevnte HR-genendringene inkludert i kohort A og B som har platinasensitivitet, som er definert som en delvis respons (PR) eller fullstendig respons (CR) for best total respons (BOR) under minst 4 måneder på platinabasert behandling. Varianter av ukjent betydning av kandidat-HR-gener fra kohort A eller B vil være kvalifisert for kohort C hvis de oppfyller den delvise responsen på platinakriteriet.
   • Varianter av ukjent betydning (VUS) eller godartede polymorfismer av over 17 HR-gener fra kohort A og B regnes som ikke-patogene og vil bli ekskludert fra kohort A eller B. Men hvis deltakeren viser platinasensitivitet, kan pasienten anses som kvalifisert for kohort C.
3. Et residiv etter kurativ kirurgi er kvalifisert hvis residiv er > 6 måneder etter siste dato for adjuvant terapi og deltakeren har minst stabil eller responderende sykdom på platinaterapi og oppfyller ovennevnte genomiske eller platinasensitivitetskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus 0-2 .

5. Pasienter må ha normal organ- og benmargsfunksjon målt innen 28 dager før administrasjon av studiebehandling som definert som nedenfor:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
   • Blodplater ≥100 000/μL
   • Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) og ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN for levermetastaser)
   • Kreatinin ≤2 × ULN
6. Pasienter med målbar sykdom og/eller ikke-målbare eller ingen tegn på sykdom vurdert ved baseline ved CT (eller MR der CT er kontraindisert) er kvalifisert.

7. Postmenopausal eller bevis på ikke-fertil status for kvinner i fertil alder: negativ urin- eller serumgraviditetstest. Postmenopausal er definert som:

   • Amenoreisk i 1 år eller mer etter seponering av eksogene hormonbehandlinger
   • Nivåer av luteiniserende hormon (LH) og follikkelstimulerende hormon (FSH) i postmenopausal området for kvinner under 50 år
   • Strålingsindusert ooforektomi med siste menstruasjon for >1 år siden
   • Kjemoterapi-indusert overgangsalder med >1 års intervall siden siste menstruasjon
   • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

Ekskluderingskriterier:

1. Sykdomsprogresjon på enten førstelinje- eller andrelinjeplatina for metastatisk PDAC eller acinarcellekarsinom.
2. Pasienter med en andre (eller flere) primær kreft, UNNTAK: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 kreft eller lavgradige lymfomer behandlet kurativt, uten bevis for sykdom, og som ikke krever noen aktiv behandling før studiestart er kvalifisert
3. Hvile-EKG med QTC ≥ 450 msek påvist på 2 eller flere tidspunkter innen en 24-timers periode eller familiehistorie med langt QT-syndrom. Hvis EKG viser QTC ≥ 450 msek, vil pasienten bare være kvalifisert hvis gjentatt EKG viser QTC ≤ 450 msek.
4. Pasienter med myelodysplastisk syndrom/akutt myeloid leukemi eller med trekk som tyder på MDS/AML.
5. Tidligere allogen benmargstransplantasjon.
6. Pasienter med symptomatiske ukontrollerte hjernemetastaser. En skanning for å bekrefte fraværet av hjernemetastaser er ikke nødvendig for å være kvalifisert. Pasienten kan få en stabil dose kortikosteroider før og under studien så lenge steroidene ble startet minst 4 uker før behandling og steroiddosen er < 10 mg/dag. Pasienter med ryggmargskompresjon med mindre de anses å ha fått definitiv behandling for dette og bevis på klinisk stabil sykdom i 28 dager.
7. Pasienter som ikke er i stand til å svelge oralt administrert medisin og pasienter med gastrointestinale lidelser som sannsynligvis vil forstyrre absorpsjonen av studiemedisinen.
8. En diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet.
9. Immunkompromitterte pasienter, for eksempel pasienter som er kjent for å være serologisk positive for humant immunsviktvirus (HIV).

10. Pasienter med kjent aktiv hepatitt (dvs. Hepatitt B eller C).

    1. Aktivt hepatitt B-virus (HBV) er definert av et kjent positivt HBV overflateantigen (HBsAg) resultat. Pasienter med en tidligere eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelse av hepatitt B-kjerneantistoff og fravær av HBsAg) er kvalifisert.
    2. Pasienter som er positive for hepatitt C-virus (HCV)-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA.
    3. Har en kjent historie med aktiv tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
11. Enhver tidligere behandling med en PARP-hemmer, inkludert olaparib.
12. Enhver tidligere behandling med et hvilket som helst anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel.
13. Har fått systemisk behandling 2 uker før behandlingsstart
14. Pasienter med nyere undersøkelsesmidler er ikke kvalifiserte med mindre minst 2 uker eller 5 halveringstider av undersøkelsesmidlet før den første dosen av studiebehandlingen har passert.
15. Levende vaksiner innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen og mens du deltar i studien er ikke tillatt. Eksempler på levende vaksiner inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende: vaksine mot meslinger, kusma, røde hunder, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG og tyfus. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er vanligvis drepte virusvaksiner og er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist®) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt.
16. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene er ikke tillatt (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.
17. Palliativ strålebehandling må være fullført 14 eller flere dager før syklus 1 dag 1.
18. Hvis deltakeren fikk større kirurgi innen 4 uker før screening, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før studiebehandlingen startet.
19. Deltakerne må ha kommet seg etter alle AE på grunn av tidligere terapier til ≤grad 1 eller baseline. Deltakere med ≤Grade 2 nevropati kan være kvalifisert. Deltakere med ≤Grade 2 alopecia kan også være kvalifisert.
20. Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere forsterket med ritonavir eller kobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderate CYP3A-hemmere (f. ciprofloksacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart er 2 uker.
21. Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før oppstart er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.