Исследование пембролизумаба и олапариба у людей с метастатической аденокарциномой протоков поджелудочной железы и дефицитом гомологичной рекомбинации или исключительным ответом на терапию на основе платины

Критерии включения:

1. Это поддерживающая пробная версия на платине либо в первой, либо во второй линии.

   У участников должно быть либо стабильное заболевание, либо ответное заболевание на текущее лечение препаратами платины первой или второй линии при метастатическом заболевании.

2. Пациенты мужского или женского пола с цитологически или гистологически подтвержденной метастатической аденокарциномой поджелудочной железы или ацинарно-клеточной карциномой с изменениями генов гомологичной рекомбинации или чувствительностью к платине.

   Пациенты будут распределены по когортам на основании их генетических изменений и клинического ответа.

   Распределение пациентов по разным когортам будет происходить в порядке более канонического порядка гомологичных генов рекомбинации (HR-генов). Например, пациенты, которые соответствуют критериям как для групп A, так и для групп B, будут отнесены к группе A, а не B. Группы будут определяться следующим образом одобренным CLIA NGS или MSK-IMPACT Part A или C:

   • Когорта A: пациенты с патогенными зародышевыми или соматическими изменениями 3 основных HR-генов (BRCA1/2 или PALB2), которые имеют стабильное заболевание или ответ на терапию платиной первой или второй линии в двух последовательных визуализирующих оценках в течение как минимум 4 месяцев имеют право на включение в когорту А.
   • Когорта B: пациенты с патогенными соматическими или зародышевыми изменениями 15 неосновных генов HR (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1), которые имеют стабильное или отвечающее на лечение заболевание при терапии платиной первой или второй линии при двух последовательных визуализационных оценках в течение как минимум 4 месяцев, имеют право на включение в когорту B.
   • Когорта C: пациенты без какого-либо из вышеперечисленных изменений HR-гена, включенные в когорту A и B, которые имеют чувствительность к платине, которая определяется как частичный ответ (PR) или полный ответ (CR) для лучшего общего ответа (BOR) во время не менее 4 месяцев на терапии препаратами платины. Варианты с неизвестной значимостью генов-кандидатов HR из когорты A или B будут иметь право на участие в когорте C, если они отвечают частичному ответу на платиновый критерий.
   • Варианты с неизвестной значимостью (VUS) или доброкачественные полиморфизмы более 17 генов HR из когорты A и B считаются непатогенными и будут исключены из когорты A или B. Однако, если участник демонстрирует чувствительность к платине, пациент может считаться подходящим. для когорты С.
3. Рецидив после лечебной операции является приемлемым, если рецидив > 6 месяцев после последней даты адъювантной терапии, и у участника есть, по крайней мере, стабильное заболевание или ответ на терапию платиной и он соответствует вышеуказанным геномным критериям или критериям чувствительности к платине.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.

5. У пациентов должна быть измерена нормальная функция органов и костного мозга в течение 28 дней до введения исследуемого лечения, как определено ниже:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мкл
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл или ≥5,6 ммоль/л
   • Тромбоциты ≥100 000/мкл
   • Общий билирубин ≤ 2 × ВГН
   • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT) ≤2,5 × ВГН (≤5 × ВГН при наличии метастазов в печени)
   • Креатинин ≤2 × ВГН
6. Пациенты с поддающимся измерению заболеванием и/или не поддающимся измерению или без признаков заболевания, оцененным на исходном уровне с помощью КТ (или МРТ, если КТ противопоказана), имеют право на участие.

7. Постменопауза или признаки недетородного статуса для женщин детородного возраста: отрицательный тест мочи или сыворотки на беременность. Постменопауза определяется как:

   • Аменорея в течение 1 года и более после прекращения экзогенного гормонального лечения
   • Уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне у женщин моложе 50 лет
   • Радиационно-индуцированная овариэктомия с последними менструациями >1 года назад
   • Индуцированная химиотерапией менопауза с интервалом > 1 года после последней менструации
   • Хирургическая стерилизация (двусторонняя овариэктомия или гистерэктомия)

Критерий исключения:

1. Прогрессирование заболевания на платине первой или второй линии для метастатического PDAC или ацинарно-клеточной карциномы.
2. Пациенты со вторым (или более) первичным раком, ИСКЛЮЧЕНИЯ: адекватно леченный немеланомный рак кожи, радикально леченный рак шейки матки in situ, протоковая карцинома in situ (DCIS), рак 1 стадии или лимфомы низкой степени злокачественности, пролеченные радикально, без признаков заболевания и не требующие какого-либо активного лечения до включения в исследование.
3. ЭКГ в покое с QTC ≥ 450 мс, обнаруженным в 2 или более временных точках в течение 24-часового периода или в семейном анамнезе синдрома удлиненного интервала QT. Если ЭКГ демонстрирует QTC ≥ 450 мс, пациент будет соответствовать требованиям только в том случае, если повторная ЭКГ демонстрирует QTC ≤ 450 мс.
4. Пациенты с миелодиспластическим синдромом/острым миелоидным лейкозом или с признаками, указывающими на МДС/ОМЛ.
5. Аллогенная трансплантация костного мозга в анамнезе.
6. Пациенты с симптоматическими неконтролируемыми метастазами в головной мозг. Сканирование для подтверждения отсутствия метастазов в головной мозг не требуется. Пациент может получать стабильную дозу кортикостероидов до и во время исследования, если прием стероидов был начат не менее чем за 4 недели до начала лечения и доза стероидов составляет <10 мг/сут. Пациенты со сдавлением спинного мозга, если не считается, что они получили окончательное лечение по этому поводу и признаки клинически стабильного заболевания в течение 28 дней.
7. Пациенты, неспособные проглотить лекарство, вводимое перорально, и пациенты с желудочно-кишечными расстройствами, которые могут препятствовать всасыванию исследуемого препарата.
8. Диагноз иммунодефицита или получение хронической системной стероидной терапии (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
9. Пациенты с ослабленным иммунитетом, например, пациенты, у которых известно, что они являются серологически положительными в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

10. Пациенты с известным активным гепатитом (т. гепатит В или С).

    1. Активный вирус гепатита В (HBV) определяется известным положительным результатом на поверхностный антиген HBV (HBsAg). Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
    2. Пациенты с положительным результатом на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) имеют право на участие в исследовании, только если полимеразная цепная реакция дает отрицательный результат на РНК ВГС.
    3. Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis).
11. Любое предшествующее лечение любым ингибитором PARP, включая олапариб.
12. Любое предшествующее лечение любым средством против PD-1, против PD-L1 или против PD-L2.
13. Получал системную терапию за 2 недели до начала лечения
14. Пациенты, недавно получавшие какие-либо исследуемые препараты, не имеют права на участие, если не прошло по крайней мере 2 недели или 5 периодов полувыведения исследуемого препарата до первой дозы исследуемого препарата.
15. Живые вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата и во время участия в исследовании не допускаются. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера, желтой лихорадки, бешенства, БЦЖ и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
16. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет, не допускается (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
17. Паллиативная лучевая терапия должна быть завершена за 14 или более дней до 1-го дня цикла 1.
18. Если участник перенес серьезную операцию в течение 4 недель до скрининга, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений вмешательства до начала исследуемого лечения.
19. Участники должны были оправиться от всех НЯ из-за предыдущей терапии до ≤ степени 1 или исходного уровня. Участники с невропатией ≤ степени 2 могут иметь право на участие. Участники с алопецией ≤ степени 2 также могут иметь право на участие.
20. Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром или кобицистатом, индинавир, саквинавир, нелфинавир, боцепревир, телапревир) или умеренные ингибиторы CYP3A (например, ципрофлоксацин, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил). Требуемый период вымывания перед началом составляет 2 недели.
21. Одновременный прием известных сильнодействующих препаратов (например, фенобарбитал, энзалутамид, фенитоин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, карбамазепин, невирапин и зверобой) или умеренные индукторы CYP3A (например, бозентан, эфавиренц, модафинил). Необходимый период вымывания перед началом лечения составляет 5 недель для энзалутамида или фенобарбитала и 3 недели для других препаратов.