Studie pembrolizumabu a olaparibu u lidí s metastatickým duktálním adenokarcinomem pankreatu a deficitem homologní rekombinace nebo výjimečnou léčebnou odpovědí na terapii založenou na platině

Kritéria pro zařazení:

1. Jedná se o zkušební údržbu na platině buď v nastavení první nebo druhé linie.

   Účastníci musí mít buď stabilní onemocnění, nebo odpovídající onemocnění na současnou léčbu metastatického onemocnění první nebo druhé linie platinou.

2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví s cytologicky nebo histologicky potvrzeným metastatickým adenokarcinomem pankreatu nebo karcinomem acinárních buněk s homologními alteracemi genu rekombinace nebo citlivostí na platinu.

   Pacienti budou zařazeni do kohort na základě jejich genetických změn a klinické odpovědi.

   Stratifikace pacientů do různých kohort bude v pořadí více kanonických homologních rekombinačních genů (HR-gen). Například pacienti, kteří splňují kritéria pro kohorty A i B, budou zařazeni do kohorty A, nikoli do B. Kohorty budou definovány následovně: NGS schválená CLIA nebo MSK-IMPACT část A nebo C:

   • Kohorta A: Pacienti s patogenní zárodečnou linií nebo somatickými změnami 3 hlavních HR-genů (BRCA1/2 nebo PALB2), kteří mají stabilní nebo odpovídající onemocnění na terapii první nebo druhé linie platinou ve dvou po sobě jdoucích zobrazovacích vyšetřeních po dobu alespoň 4 měsíce jsou způsobilé pro zařazení do kohorty A.
   • Kohorta B: Pacienti s patogenními somatickými nebo zárodečnými non-core 15 HR-genovými změnami (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD1)51C, RTEL mají stabilní nebo reagující onemocnění na terapii první nebo druhé linie platinou ve dvou po sobě jdoucích zobrazovacích vyšetřeních po dobu alespoň 4 měsíců, jsou způsobilí pro zařazení do kohorty B.
   • Kohorta C: Pacienti bez jakékoli z výše uvedených změn HR genu zahrnutí do kohorty A a B, kteří mají citlivost na platinu, která je definována jako částečná odpověď (PR) nebo úplná odpověď (CR) pro nejlepší celkovou odpověď (BOR) během alespoň 4 měsíce na terapii na bázi platiny. Varianty neznámého významu kandidátních HR-genů z kohorty A nebo B budou vhodné pro kohortu C, pokud splní částečnou odpověď na platinové kritérium.
   • Varianty neznámého významu (VUS) nebo benigní polymorfismy nad 17 HR genů z kohorty A a B jsou považovány za nepatogenní a budou vyloučeny z kohorty A nebo B. Pokud však účastník prokáže citlivost na platinu, může být pacient považován za způsobilého pro kohortu C.
3. Recidiva po kurativní operaci je způsobilá, pokud je recidiva > 6 měsíců po posledním datu adjuvantní terapie a účastník má alespoň stabilní nebo odpovídající onemocnění na léčbu platinou a splňuje výše uvedená kritéria genomické nebo platinové citlivosti.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně měřenou během 28 dnů před podáním studijní léčby, jak je definováno níže:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl nebo ≥5,6 mmol/La
   • Krevní destičky ≥100 000/μL
   • Celkový bilirubin ≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) a ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN pro jaterní metastázy)
   • Kreatinin ≤2 × ULN
6. Do studie jsou zahrnuti pacienti s měřitelným onemocněním a/nebo neměřitelným nebo žádným průkazem onemocnění hodnoceným na začátku pomocí CT (nebo MRI, kde je CT kontraindikováno).

7. Postmenopauza nebo důkaz nefertilního stavu u žen ve fertilním věku: negativní těhotenský test v moči nebo séru. Postmenopauza je definována jako:

   • Amenorea po dobu 1 roku nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
   • Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
   • Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
   • Chemoterapií indukovaná menopauza s intervalem > 1 roku od poslední menstruace
   • Chirurgická sterilizace (oboustranná ooforektomie nebo hysterektomie)

Kritéria vyloučení:

1. Progrese onemocnění buď na platině první nebo druhé linie pro metastatický PDAC nebo karcinom acinárních buněk.
2. Pacienti s druhým (nebo více) primárním karcinomem, VÝJIMKY: adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže, kurativně léčený in-situ karcinom děložního čípku, duktální karcinom in situ (DCIS), karcinomy stadia 1 nebo lymfomy nízkého stupně léčené kurativně, bez důkazů onemocnění a nevyžadující před vstupem do studie žádnou aktivní léčbu
3. Klidové EKG s QTC ≥ 450 ms detekované ve 2 nebo více časových bodech během 24 hodin nebo v rodinné anamnéze syndromu dlouhého QT. Pokud EKG prokáže QTC ≥ 450 ms, bude pacient způsobilý pouze v případě, že opakované EKG prokáže QTC ≤ 450 ms.
4. Pacienti s myelodysplastickým syndromem/akutní myeloidní leukémií nebo s rysy připomínajícími MDS/AML.
5. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně.
6. Pacienti se symptomatickými nekontrolovanými metastázami v mozku. Sken k potvrzení nepřítomnosti mozkových metastáz není pro způsobilost vyžadován. Pacient může dostávat stabilní dávku kortikosteroidů před a v průběhu studie, pokud byly steroidy zahájeny alespoň 4 týdny před léčbou a dávka steroidů je < 10 mg/den. Pacienti s kompresí míchy, pokud se neuvažuje o tom, že dostali definitivní léčbu a prokázali klinicky stabilní onemocnění po dobu 28 dnů.
7. Pacienti neschopní polykat perorálně podávanou medikaci a pacienti s gastrointestinálními poruchami, které pravděpodobně interferují s absorpcí studované medikace.
8. Diagnóza imunodeficience nebo chronická systémová léčba steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před první dávkou studovaného léku.
9. Imunokompromitovaní pacienti, např. pacienti, o kterých je známo, že jsou sérologicky pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV).

10. Pacienti se známou aktivní hepatitidou (tj. Hepatitida B nebo C).

    1. Aktivní virus hepatitidy B (HBV) je definován známým pozitivním výsledkem povrchového antigenu HBV (HBsAg). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost základní protilátky proti hepatitidě B a nepřítomnost HBsAg).
    2. Pacienti pozitivní na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.
    3. Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis).
11. Jakákoli předchozí léčba jakýmkoli inhibitorem PARP, včetně olaparibu.
12. Jakákoli předchozí léčba jakýmkoli prostředkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2.
13. Podstoupil systémovou léčbu 2 týdny před zahájením léčby
14. Pacienti s jakoukoli nedávno zkoušenou látkou nejsou vhodní, pokud neuplynuly alespoň 2 týdny nebo 5 poločasů zkoušené látky před první dávkou studijní léčby.
15. Živé vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby a během účasti ve studii nejsou povoleny. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster, žlutá zimnice, vzteklina, BCG a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
16. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžadovalo systémovou léčbu v posledních 2 letech, není povoleno (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
17. Paliativní radioterapie musí být dokončena 14 nebo více dní před cyklem 1, dnem 1.
18. Pokud účastník podstoupil větší chirurgický zákrok během 4 týdnů před screeningem, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
19. Účastníci se musí zotavit ze všech AE v důsledku předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu. Mohou být způsobilí účastníci s neuropatií ≤ 2. stupně. Mohou být způsobilí také účastníci s alopecií ≤ 2. stupně.
20. Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. ciprofloxacin, erythromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Požadovaná doba vymývání před zahájením je 2 týdny.
21. Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silné induktory CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní přípravky.