Pembrolizumab 和 Olaparib 治疗转移性胰腺导管腺癌和同源重组缺陷或对铂类治疗有异常治疗反应的患者的研究

纳入标准：

1. 这是一线或二线环境中的铂金维持试验。

   参与者必须在当前针对转移性疾病的一线或二线铂类治疗中疾病稳定或有反应。

2. 经细胞学或组织学证实为转移性胰腺癌或腺泡细胞癌且具有同源重组基因改变或铂敏感性的男性或女性患者。

   患者将根据他们的基因改变和临床反应被分配到队列中。

   不同队列的患者分层将按照更规范的同源重组基因（HR 基因）顺序排列。 例如，同时符合 A 和 B 队列标准的患者，他们将被分配到队列 A，而不是 B。队列将由 CLIA 批准的 NGS 或 MSK-IMPACT A 或 C 部分定义如下：

   • 队列 A：具有 3 个核心 HR 基因（BRCA1/2 或 PALB2）的致病性种系或体细胞改变的患者，在至少 4 年的两次连续影像学评估中，一线或二线铂类治疗疾病稳定或有反应个月有资格纳入队列 A。
   • 队列 B：具有致病性体细胞或种系非核心 15 HR 基因改变（ATM、BAP1、BARD1、BLM、BRIP1、CHEK2、FAM175A、FANCA、FANCC、MUTYH、NBN、RAD50、RAD51、RAD51C、RTEL1）的患者在至少 4 个月的两次连续影像学评估中，一线或二线铂类治疗的疾病稳定或有反应，符合纳入队列 B 的条件。
   • 队列 C：队列 A 和 B 中包含的没有任何上述 HR 基因改变的患者具有铂敏感性，其定义为在治疗期间最佳总体反应 (BOR) 的部分反应 (PR) 或完全反应 (CR)铂类治疗至少 4 个月。 如果来自队列 A 或 B 的候选 HR 基因的意义未知的变体满足对铂标准的部分反应，则它们将有资格用于队列 C。
   • 来自队列 A 和 B 的 17 个以上 HR 基因的未知意义 (VUS) 或良性多态性的变异被认为是非致病性的，将被排除在队列 A 或 B 之外。但是，如果参与者表现出铂敏感性，则患者可以被认为符合条件对于队列 C。
3. 如果在辅助治疗的最后日期后复发 > 6 个月，并且参与者在铂类治疗中至少有稳定或有反应的疾病并符合上述基因组或铂类敏感性标准，则治愈性手术后的复发符合条件。
4. 东部肿瘤合作组织 (ECOG) 表现状态 0-2。

5. 患者必须在研究治疗药物给药前 28 天内测量器官和骨髓功能正常，定义如下：

   • 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μL
   • 血红蛋白 ≥9.0 g/dL 或 ≥5.6 mmol/La
   • 血小板≥100 000/μL
   • 总胆红素≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) 和 ALT (SGPT) ≤2.5 × ULN（如果有肝转移，则≤5 × ULN）
   • 肌酐≤2 × ULN
6. 患有可测量疾病和/或不可测量或没有通过 CT（或 CT 禁忌的 MRI）在基线评估的疾病证据的患者符合条件。

7. 有生育能力的妇女的绝经后或非生育状态的证据：尿液或血清妊娠试验阴性。 绝经后定义为：

   • 停止外源性激素治疗后闭经 1 年或更长时间
   • 50 岁以下女性绝经后范围内的黄体生成素 (LH) 和卵泡刺激素 (FSH) 水平
   • 最后一次月经 >1 年前的放射诱导卵巢切除术
   • 化疗引起的绝经与上次月经间隔 >1 年
   • 手术绝育（双侧卵巢切除术或子宫切除术）

排除标准：

1. 转移性 PDAC 或腺泡细胞癌的一线或二线铂类药物的疾病进展。
2. 患有第二（或更多）原发性癌症的患者，例外情况：经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、经过根治性治疗的原位宫颈癌、原位导管癌 (DCIS)、1 期癌症或经过根治性治疗的低级别淋巴瘤，但没有证据表明疾病，并且在进入研究之前不需要任何积极治疗是合格的
3. 静息心电图在 24 小时内在 2 个或更多时间点检测到 QTC ≥ 450 毫秒或长 QT 综合征家族史。 如果 EKG 显示 QTC ≥ 450 毫秒，则仅当重复 EKG 显示 QTC ≤ 450 毫秒时，患者才有资格。
4. 患有骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病或具有提示 MDS/AML 特征的患者。
5. 既往同种异体骨髓移植。
6. 有症状的不受控制的脑转移患者。 资格不需要进行扫描以确认不存在脑转移。 患者可以在研究前和研究期间接受稳定剂量的皮质类固醇，只要在治疗前至少 4 周开始使用类固醇并且类固醇剂量 < 10 mg/天。 患有脊髓压迫症的患者，除非被认为已经接受了明确的治疗并且有临床疾病稳定 28 天的证据。
7. 无法吞咽口服药物的患者和胃肠道疾病患者可能会干扰研究药物的吸收。
8. 免疫缺陷的诊断或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每天服用超过 10 毫克泼尼松当量）或在研究药物首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗。
9. 免疫功能低下的患者，例如已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学阳性的患者。

10. 患有已知活动性肝炎的患者（即 乙型或丙型肝炎）。

    1. 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 由已知的阳性 HBV 表面抗原 (HBsAg) 结果定义。 具有过去或已解决的 HBV 感染（定义为存在乙型肝炎核心抗体且不存在 HBsAg）的患者符合条件。
    2. 仅当聚合酶链反应对 HCV RNA 呈阴性时，丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体呈阳性的患者才有资格参加。
    3. 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
11. 使用任何 PARP 抑制剂（包括奥拉帕尼）的任何先前治疗。
12. 任何先前使用任何抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物进行的治疗。
13. 在开始治疗前 2 周接受过全身治疗
14. 除非在研究治疗的首次给药前至少 2 周或 5 个半衰期已经过去，否则最近使用任何研究药物的患者不符合条件。
15. 不允许在研究治疗首次给药前 30 天内和参与研究期间接种活疫苗。 活疫苗的例子包括但不限于以下：麻疹、腮腺炎、风疹、水痘/带状疱疹、黄热病、狂犬病、卡介苗和伤寒疫苗。 注射用季节性流感疫苗一般为灭活疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist®）是减毒活疫苗，因此是不允许的。
16. 不允许在过去 2 年内需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式。
17. 姑息性放疗必须在第 1 周期第 1 天前 14 天或更长时间完成。
18. 如果参与者在筛选前 4 周内接受了大手术，他们必须在开始研究治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复。
19. 由于先前的治疗，参与者必须已从所有 AE 中恢复到 ≤ 1 级或基线。 ≤ 2 级神经病变的参与者可能符合条件。 ≤ 2 级脱发的参与者也可能符合条件。
20. 同时使用已知的强 CYP3A 抑制剂（例如 伊曲康唑、泰利霉素、克拉霉素、利托那韦或考比司他增强的蛋白酶抑制剂、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦、波普瑞韦、特拉匹韦）或中度 CYP3A 抑制剂（例如 环丙沙星、红霉素、地尔硫卓、氟康唑、维拉帕米）。 开始前所需的清除期为 2 周。
21. 同时使用已知的强效药物（例如 苯巴比妥、恩杂鲁胺、苯妥英、利福平、利福布汀、利福喷丁、卡马西平、奈韦拉平和圣约翰草）或中度 CYP3A 诱导剂（例如 波生坦、依非韦伦、莫达非尼）。 恩杂鲁胺或苯巴比妥开始前所需的清除期为 5 周，其他药物为 3 周。