Eine Studie zu Pembrolizumab und Olaparib bei Menschen mit metastasiertem duktalem Adenokarzinom des Pankreas und homologer Rekombinationsdefizienz oder außergewöhnlichem Ansprechen auf eine platinbasierte Therapie

Einschlusskriterien:

1. Dies ist ein On-Platin-Maintenance-Test, entweder in einem First-Line- oder Second-Line-Setting.

   Die Teilnehmer müssen entweder eine stabile Krankheit haben oder auf eine aktuelle Erstlinien- oder Zweitlinien-Platinbehandlung für metastasierende Erkrankungen ansprechen.

2. Männliche oder weibliche Patienten mit zytologisch oder histologisch bestätigtem metastasiertem Pankreas-Adenokarzinom oder Azinuszellkarzinom mit Genveränderungen durch homologe Rekombination oder Platinsensitivität.

   Die Patienten werden basierend auf ihren genetischen Veränderungen und ihrem klinischen Ansprechen Kohorten zugeordnet.

   Die Patientenstratifizierung in verschiedene Kohorten erfolgt in der Reihenfolge der kanonischeren homologen Rekombinationsgene (HR-Gene). Beispielsweise werden Patienten, die die Kriterien sowohl für die A- als auch für die B-Kohorte erfüllen, der Kohorte A und nicht der B zugeordnet.

   • Kohorte A: Patienten mit entweder pathogener Keimbahn oder somatischen Veränderungen von 3 Kern-HR-Genen (BRCA1/2 oder PALB2), die eine stabile oder ansprechende Erkrankung unter Erstlinien- oder Zweitlinien-Platintherapie in zwei aufeinanderfolgenden bildgebenden Untersuchungen über mindestens 4 haben Monate können in Kohorte A aufgenommen werden.
   • Kohorte B: Patienten mit entweder pathogenen somatischen oder Keimbahn-Non-Core-15-HR-Genveränderungen (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1), die bei zwei aufeinanderfolgenden bildgebenden Untersuchungen über mindestens 4 Monate eine stabile oder ansprechende Erkrankung unter Erstlinien- oder Zweitlinien-Platintherapie haben, sind für die Aufnahme in Kohorte B geeignet.
   • Kohorte C: Patienten ohne eine der oben genannten HR-Genveränderungen, die in Kohorte A und B enthalten sind und eine Platinsensitivität aufweisen, die als partielles Ansprechen (PR) oder vollständiges Ansprechen (CR) für das beste Gesamtansprechen (BOR) während definiert ist mindestens 4 Monate unter platinbasierter Therapie. Varianten mit unbekannter Signifikanz von Kandidaten-HR-Genen aus Kohorte A oder B kommen für Kohorte C infrage, wenn sie das Kriterium für teilweises Ansprechen auf Platin erfüllen.
   • Varianten unbekannter Signifikanz (VUS) oder benigne Polymorphismen von über 17 HR-Genen aus Kohorte A und B gelten als nicht pathogen und werden aus Kohorte A oder B ausgeschlossen. Wenn der Teilnehmer jedoch eine Platinsensitivität zeigt, kann der Patient als geeignet angesehen werden für Kohorte C.
3. Ein Rezidiv nach einer kurativen Operation ist förderfähig, wenn das Rezidiv > 6 Monate nach dem letzten Datum der adjuvanten Therapie auftritt und der Teilnehmer eine zumindest stabile oder ansprechende Krankheit auf die Platintherapie hat und die oben genannten genomischen oder Platinsensitivitätskriterien erfüllt.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. Die Patienten müssen eine normale Organ- und Knochenmarkfunktion haben, gemessen innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung der Studienbehandlung, wie unten definiert:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500/μl
   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl oder ≥5,6 mmol/La
   • Blutplättchen ≥100.000/μl
   • Gesamtbilirubin ≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Lebermetastasen)
   • Kreatinin ≤2 × ULN
6. Patienten mit messbarer Erkrankung und/oder nicht messbarem oder keinem Anzeichen einer Erkrankung, die zu Studienbeginn durch CT (oder MRT, wenn CT kontraindiziert ist) beurteilt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

7. Postmenopausal oder Hinweise auf Nicht-Gebärfähigkeit bei Frauen im gebärfähigen Alter: negativer Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest. Postmenopause ist definiert als:

   • Amenorrhoisch seit 1 Jahr oder länger nach Absetzen exogener Hormonbehandlungen
   • Werte des luteinisierenden Hormons (LH) und des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich für Frauen unter 50 Jahren
   • Strahleninduzierte Ovarektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr
   • Chemotherapie-induzierte Menopause mit >1-Jahres-Intervall seit der letzten Menstruation
   • Chirurgische Sterilisation (bilaterale Ovarektomie oder Hysterektomie)

Ausschlusskriterien:

1. Krankheitsprogression bei metastasiertem PDAC oder Azinuszellkarzinom entweder mit Platin der ersten oder zweiten Linie.
2. Patienten mit einem zweiten (oder mehreren) primären Krebs, AUSNAHMEN: adäquat behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses, duktales Carcinoma in situ (DCIS), Krebs im Stadium 1 oder niedriggradige Lymphome, die kurativ behandelt wurden, ohne Nachweis von Krankheit, und die keine aktive Behandlung vor Studieneintritt benötigen, sind förderfähig
3. Ruhe-EKG mit QTC ≥ 450 ms, festgestellt zu 2 oder mehr Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden oder Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom. Wenn das EKG QTC ≥ 450 ms zeigt, kommt der Patient nur in Frage, wenn das Wiederholungs-EKG QTC ≤ 450 ms zeigt.
4. Patienten mit myelodysplastischem Syndrom/akuter myeloischer Leukämie oder mit Merkmalen, die auf MDS/AML hindeuten.
5. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation.
6. Patienten mit symptomatischen unkontrollierten Hirnmetastasen. Ein Scan zur Bestätigung des Fehlens von Hirnmetastasen ist für die Eignung nicht erforderlich. Der Patient kann vor und während der Studie eine stabile Kortikosteroiddosis erhalten, solange mit der Steroidbehandlung mindestens 4 Wochen vor der Behandlung begonnen wurde und die Steroiddosis < 10 mg/Tag beträgt. Patienten mit Rückenmarkskompression, es sei denn, es wird davon ausgegangen, dass sie eine definitive Behandlung dafür erhalten haben und Nachweise für eine klinisch stabile Erkrankung für 28 Tage vorliegen.
7. Patienten, die nicht in der Lage sind, oral verabreichte Medikamente zu schlucken, und Patienten mit Magen-Darm-Erkrankungen, die wahrscheinlich die Aufnahme der Studienmedikation beeinträchtigen.
8. Eine Diagnose einer Immunschwäche oder eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
9. Immungeschwächte Patienten, z. B. Patienten, von denen bekannt ist, dass sie serologisch positiv auf das humane Immundefizienzvirus (HIV) sind.

10. Patienten mit bekannter aktiver Hepatitis (d. h. Hepatitis B oder C).

    1. Ein aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) wird durch ein bekanntes positives HBV-Oberflächenantigen (HBsAg)-Ergebnis definiert. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Hepatitis-B-Core-Antikörpern und Fehlen von HBsAg) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper sind, kommen nur infrage, wenn die Polymerase-Kettenreaktion negativ auf HCV-RNA ist.
    3. Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver TB (Bacillus tuberculosis).
11. Jede vorherige Behandlung mit einem PARP-Hemmer, einschließlich Olaparib.
12. Jede vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel.
13. Hat 2 Wochen vor Beginn der Behandlung eine systemische Therapie erhalten
14. Patienten mit neuen Prüfpräparaten sind nicht geeignet, es sei denn, mindestens 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats vor der ersten Dosis der Studienbehandlung sind vergangen.
15. Lebendimpfstoffe innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und während der Teilnahme an der Studie sind nicht zulässig. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern-, Mumps-, Röteln-, Windpocken-/Zoster-, Gelbfieber-, Tollwut-, BCG- und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
16. Eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte, ist nicht zulässig (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung angesehen.
17. Die palliative Strahlentherapie muss 14 oder mehr Tage vor Zyklus 1 Tag 1 abgeschlossen worden sein.
18. Wenn sich der Teilnehmer innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
19. Die Teilnehmer müssen sich von allen UE aufgrund früherer Therapien auf ≤Grad 1 oder Ausgangswert erholt haben. Teilnehmer mit einer Neuropathie ≤Grad 2 können teilnahmeberechtigt sein. Teilnehmer mit Alopezie ≤Grad 2 können ebenfalls teilnahmeberechtigt sein.
20. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Hemmer (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder moderate CYP3A-Inhibitoren (z. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Fluconazol, Verapamil). Die erforderliche Auswaschzeit vor dem Start beträgt 2 Wochen.
21. Die gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder moderate CYP3A-Induktoren (z. Bosentan, Efavirenz, Modafinil). Die erforderliche Auswaschphase vor Beginn beträgt 5 Wochen für Enzalutamid oder Phenobarbital und 3 Wochen für andere Wirkstoffe.