Uno studio su Pembrolizumab e Olaparib per le persone con adenocarcinoma duttale pancreatico metastatico e deficit di ricombinazione omologa o risposta terapeutica eccezionale alla terapia a base di platino

Criterio di inclusione:

1. Questa è una prova di mantenimento su platino in un contesto di prima o seconda linea.

   I partecipanti devono avere una malattia stabile o una malattia che risponda all'attuale trattamento con platino di prima o seconda linea per la malattia metastatica.

2. Pazienti di sesso maschile o femminile con adenocarcinoma del pancreas metastatico confermato citologicamente o istologicamente o carcinoma a cellule acinose con alterazioni del gene della ricombinazione omologa o sensibilità al platino.

   I pazienti saranno assegnati a coorti in base alle loro alterazioni genetiche e alla risposta clinica.

   La stratificazione dei pazienti in diverse coorti sarà nell'ordine del gene di ricombinazione omologa più canonico (gene HR). Ad esempio, i pazienti che soddisfano i criteri per entrambe le coorti A e B, verranno assegnati alla coorte A, non B. Le coorti saranno definite come segue da NGS approvato da CLIA o MSK-IMPACT Parte A o C:

   • Coorte A: pazienti con alterazioni patogene germinali o somatiche di 3 geni HR fondamentali (BRCA1/2 o PALB2) che hanno una malattia stabile o che risponde alla terapia con platino di prima o seconda linea in due valutazioni di imaging consecutive su almeno 4 mesi sono idonei per l'inclusione nella Coorte A.
   • Coorte B: pazienti con alterazioni somatiche patogene o germinali non-core del gene 15 HR (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) che avere una malattia stabile o che risponde alla terapia con platino di prima o seconda linea in due valutazioni di imaging consecutive per almeno 4 mesi sono idonei per l'inclusione nella coorte B.
   • Coorte C: pazienti senza nessuna delle suddette alterazioni del gene HR inclusi nella coorte A e B che hanno sensibilità al platino, definita come risposta parziale (PR) o risposta completa (CR) per la migliore risposta globale (BOR) durante almeno 4 mesi di terapia a base di platino. Le varianti di significato sconosciuto dei geni HR candidati della coorte A o B saranno idonee per la coorte C se soddisfano la risposta parziale al criterio del platino.
   • Varianti di significato sconosciuto (VUS) o polimorfismi benigni di oltre 17 geni HR della coorte A e B sono considerati non patogeni e saranno esclusi dalla coorte A o B. Tuttavia, se il partecipante dimostra sensibilità al platino, il paziente può essere considerato idoneo per la coorte C.
3. Una recidiva dopo un intervento chirurgico curativo è ammissibile se la recidiva è> 6 mesi dopo l'ultima data della terapia adiuvante e il partecipante ha una malattia almeno stabile o rispondente alla terapia con platino e soddisfa i criteri di sensibilità genomica o platino di cui sopra.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo osseo misurata entro 28 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio come definito di seguito:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500/μL
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL o ≥5,6 mmol/La
   • Piastrine ≥100 000/μL
   • Bilirubina totale ≤ 2 × ULN
   • AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN per metastasi epatiche)
   • Creatinina ≤2 × ULN
6. Sono ammissibili i pazienti con malattia misurabile e/o non misurabile o senza evidenza di malattia valutata al basale mediante TC (o RM se la TC è controindicata).

7. Postmenopausa o evidenza di stato non fertile per le donne in età fertile: test di gravidanza su urine o siero negativo. La postmenopausa è definita come:

   • Amenorrea per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
   • Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale per le donne sotto i 50 anni
   • Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
   • Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo > 1 anno dall'ultima mestruazione
   • Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia)

Criteri di esclusione:

1. Progressione della malattia su un platino di prima linea o di seconda linea per PDAC metastatico o carcinoma a cellule acinose.
2. Pazienti con un secondo (o più) tumore primario, ECCEZIONI: carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente trattato, carcinoma in situ della cervice trattato in modo curativo, carcinoma duttale in situ (DCIS), tumori di stadio 1 o linfomi di basso grado trattati in modo curativo, senza evidenza di malattia e che non richiedono alcun trattamento attivo prima dell'ingresso nello studio sono ammissibili
3. ECG a riposo con QTC ≥ 450 msec rilevato in 2 o più punti temporali entro un periodo di 24 ore o storia familiare di sindrome del QT lungo. Se l'ECG dimostra QTC ≥ 450 msec, il paziente sarà idoneo solo se la ripetizione dell'ECG dimostra QTC ≤ 450 msec.
4. Pazienti con sindrome mielodisplastica/leucemia mieloide acuta o con caratteristiche indicative di MDS/AML.
5. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo.
6. Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche non controllate. Una scansione per confermare l'assenza di metastasi cerebrali non è richiesta per l'ammissibilità. Il paziente può ricevere una dose stabile di corticosteroidi prima e durante lo studio purché gli steroidi siano stati iniziati almeno 4 settimane prima del trattamento e la dose di steroidi sia < 10 mg/giorno. Pazienti con compressione del midollo spinale a meno che non si ritenga che abbiano ricevuto un trattamento definitivo per questo e evidenza di malattia clinicamente stabile per 28 giorni.
7. Pazienti incapaci di deglutire farmaci somministrati per via orale e pazienti con disturbi gastrointestinali che possono interferire con l'assorbimento del farmaco in studio.
8. Una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
9. Pazienti immunocompromessi, ad esempio pazienti noti per essere sierologicamente positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

10. Pazienti con epatite attiva nota (es. epatite B o C).

    1. Il virus attivo dell'epatite B (HBV) è definito da un risultato positivo noto dell'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg). Sono ammissibili i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B e assenza di HBsAg).
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.
    3. Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis).
11. Qualsiasi precedente trattamento con qualsiasi inibitore di PARP, incluso olaparib.
12. Qualsiasi trattamento precedente con qualsiasi agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
13. Ha ricevuto una terapia sistemica 2 settimane prima dell'inizio del trattamento
14. I pazienti con agenti sperimentali recenti non sono idonei a meno che non siano trascorse almeno 2 settimane o 5 emivite dell'agente sperimentale prima della prima dose del trattamento in studio.
15. Non sono consentiti vaccini vivi entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio e durante la partecipazione allo studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, quanto segue: vaccino contro morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster, febbre gialla, rabbia, BCG e tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
16. Non è consentita la malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
17. La radioterapia palliativa deve essere stata completata 14 o più giorni prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
18. Se il partecipante ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima dello screening, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare il trattamento in studio.
19. - I partecipanti devono essersi ripresi da tutti gli eventi avversi dovuti a terapie precedenti fino a ≤ Grado 1 o al basale. I partecipanti con neuropatia di grado ≤ 2 possono essere idonei. Anche i partecipanti con alopecia di grado ≤ 2 possono essere idonei.
20. L'uso concomitante di potenti inibitori noti del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inibitori moderati del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil). Il periodo di washout richiesto prima dell'inizio è di 2 settimane.
21. L'uso concomitante di note forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o induttori moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.