Une étude sur le pembrolizumab et l'olaparib pour les personnes atteintes d'un adénocarcinome canalaire pancréatique métastatique et d'un déficit en recombinaison homologue ou d'une réponse exceptionnelle au traitement à base de platine

Critère d'intégration:

1. Il s'agit d'un essai de maintenance sur platine, soit en première ligne, soit en deuxième ligne.

   Les participants doivent avoir une maladie stable ou une maladie répondant au traitement actuel de platine de première ou de deuxième ligne pour la maladie métastatique.

2. Patients de sexe masculin ou féminin atteints d'un adénocarcinome métastatique du pancréas ou d'un carcinome à cellules acineuses confirmé cytologiquement ou histologiquement avec des altérations du gène de recombinaison homologue ou une sensibilité au platine.

   Les patients seront répartis en cohortes en fonction de leurs altérations génétiques et de leur réponse clinique.

   La stratification des patients en différentes cohortes se fera dans l'ordre plus canonique des gènes de recombinaison homologue (gène HR). Par exemple, les patients qui répondent aux critères des cohortes A et B seront affectés à la cohorte A, et non à la cohorte B. Les cohortes seront définies comme suit par NGS approuvé CLIA ou MSK-IMPACT Partie A ou C :

   • Cohorte A : Patients présentant des altérations pathogènes de la lignée germinale ou somatiques de 3 gènes HR principaux (BRCA1/2 ou PALB2) qui ont une maladie stable ou qui répond au traitement à base de platine de première ou de deuxième intention lors de deux évaluations d'imagerie consécutives sur au moins 4 mois sont éligibles pour être inclus dans la cohorte A.
   • Cohorte B : Patients présentant des altérations pathogènes somatiques ou germinales non essentielles du gène 15 HR (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) qui ont une maladie stable ou qui répond au traitement à base de platine de première ou de deuxième intention lors de deux évaluations d'imagerie consécutives sur au moins 4 mois sont éligibles pour être inclus dans la cohorte B.
   • Cohorte C : Patients sans aucune des altérations du gène HR ci-dessus inclus dans les cohortes A et B qui ont une sensibilité au platine, qui est définie comme une réponse partielle (PR) ou une réponse complète (CR) pour la meilleure réponse globale (BOR) pendant au moins 4 mois sous traitement à base de platine. Les variants de signification inconnue des gènes HR candidats de la cohorte A ou B seront éligibles pour la cohorte C s'ils répondent au critère de réponse partielle au platine.
   • Les variants de signification inconnue (VUS) ou les polymorphismes bénins de plus de 17 gènes HR des cohortes A et B sont considérés comme non pathogènes et seront exclus de la cohorte A ou B. Cependant, si le participant démontre une sensibilité au platine, le patient peut être considéré comme éligible pour la cohorte C.
3. Une récidive après une chirurgie curative est éligible si la récidive est > 6 mois après la dernière date de traitement adjuvant et si le participant a au moins une maladie stable ou répondant au traitement au platine et répond aux critères de sensibilité génomique ou au platine ci-dessus.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 .

5. Les patients doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle osseuse mesurée dans les 28 jours précédant l'administration du traitement à l'étude, tel que défini ci-dessous :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1500/μL
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL ou ≥5,6 mmol/La
   • Plaquettes ≥100 000/μL
   • Bilirubine totale ≤ 2 × LSN
   • AST (SGOT) et ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN en cas de métastases hépatiques)
   • Créatinine ≤2 × LSN
6. Les patients atteints d'une maladie mesurable et/ou d'une maladie non mesurable ou sans signe de maladie évalué au départ par TDM (ou IRM lorsque la TDM est contre-indiquée) sont éligibles.

7. Post-ménopause ou preuve d'absence de procréation pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse urinaire ou sérique négatif. La post-ménopause est définie comme :

   • Aménorrhée depuis 1 an ou plus après arrêt des traitements hormonaux exogènes
   • Taux d'hormone lutéinisante (LH) et d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage postménopausique chez les femmes de moins de 50 ans
   • Ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a plus d'un an
   • Ménopause induite par la chimiothérapie avec intervalle > 1 an depuis les dernières règles
   • Stérilisation chirurgicale (ovariectomie bilatérale ou hystérectomie)

Critère d'exclusion:

1. Progression de la maladie sur une platine de première ligne ou de deuxième ligne pour PDAC métastatique ou carcinome à cellules acineuses.
2. Patientes atteintes d'un deuxième (ou plusieurs) cancer primitif, EXCEPTIONS : cancer de la peau autre que le mélanome traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus traité de manière curative, carcinome canalaire in situ (CCIS), cancers de stade 1 ou lymphomes de bas grade traités de manière curative, sans preuve de maladie et ne nécessitant aucun traitement actif avant l'entrée à l'étude sont éligibles
3. ECG au repos avec QTC ≥ 450 msec détecté à 2 points temporels ou plus sur une période de 24 heures ou antécédents familiaux de syndrome du QT long. Si l'ECG démontre un QTC ≥ 450 msec, le patient ne sera éligible que si un nouvel ECG démontre un QTC ≤ 450 msec.
4. Patients atteints du syndrome myélodysplasique/leucémie myéloïde aiguë ou présentant des caractéristiques évocatrices de SMD/LAM.
5. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse.
6. Patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques non contrôlées. Une analyse pour confirmer l'absence de métastases cérébrales n'est pas requise pour l'éligibilité. Le patient peut recevoir une dose stable de corticostéroïdes avant et pendant l'étude tant que les stéroïdes ont été commencés au moins 4 semaines avant le traitement et que la dose de stéroïdes est < 10 mg/jour. Patients présentant une compression de la moelle épinière, sauf s'ils sont considérés comme ayant reçu un traitement définitif pour cela et des preuves d'une maladie cliniquement stable pendant 28 jours.
7. Patients incapables d'avaler des médicaments administrés par voie orale et patients souffrant de troubles gastro-intestinaux susceptibles d'interférer avec l'absorption du médicament à l'étude.
8. Un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
9. Patients immunodéprimés, par exemple, les patients dont on sait qu'ils sont sérologiquement positifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

10. Les patients atteints d'hépatite active connue (c.-à-d. Hépatite B ou C).

    1. Le virus actif de l'hépatite B (VHB) est défini par un résultat positif connu pour l'antigène de surface du VHB (HBsAg). Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme la présence d'anticorps anti-hépatite B et l'absence d'HBsAg) sont éligibles.
    2. Les patients positifs pour les anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC.
    3. A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis).
11. Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP, y compris l'olaparib.
12. Tout traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2.
13. A reçu un traitement systémique 2 semaines avant le début du traitement
14. Les patients avec des agents expérimentaux récents ne sont pas éligibles à moins qu'au moins 2 semaines ou 5 demi-vies d'agent expérimental avant la première dose du traitement à l'étude ne se soient écoulées.
15. Les vaccins vivants dans les 30 jours précédant la première dose du traitement à l'étude et pendant la participation à l'étude ne sont pas autorisés. Des exemples de vaccins vivants comprennent, mais sans s'y limiter, les vaccins suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona, fièvre jaune, rage, BCG et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins intranasaux contre la grippe (par exemple, FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
16. Une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années n'est pas autorisée (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique.
17. La radiothérapie palliative doit avoir été complétée 14 jours ou plus avant le Cycle 1 Jour 1.
18. Si le participant a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le dépistage, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
19. Les participants doivent avoir récupéré de tous les EI dus à des traitements antérieurs jusqu'à ≤ Grade 1 ou au niveau de référence. Les participants atteints de neuropathie ≤Grade 2 peuvent être éligibles. Les participants atteints d'alopécie ≤Grade 2 peuvent également être éligibles.
20. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (par ex. itraconazole, télithromycine, clarithromycine, inhibiteurs de protéase boostés par ritonavir ou cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, bocéprévir, télaprévir) ou inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. ciprofloxacine, érythromycine, diltiazem, fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le démarrage est de 2 semaines.
21. L'utilisation concomitante de substances fortes connues (par ex. phénobarbital, enzalutamide, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazépine, névirapine et millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A (par ex. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.