En studie av Pembrolizumab och Olaparib för personer med metastaserande pankreatisk duktal adenokarcinom och homolog rekombinationsbrist eller exceptionell behandlingsrespons på platinabaserad terapi

Inklusionskriterier:

1. Detta är ett underhållsprov på platina antingen i en första eller andra linje.

   Deltagarna måste ha antingen stabil sjukdom eller svarande sjukdom på nuvarande första linjens eller andra linjens platinabehandling för metastaserande sjukdom.

2. Manliga eller kvinnliga patienter med cytologiskt eller histologiskt bekräftat metastaserande pankreasadenokarcinom eller acinarcellscancer med homologa rekombinationsgenförändringar eller platinakänslighet.

   Patienterna kommer att tilldelas kohorter baserat på deras genetiska förändringar och kliniska svar.

   Patientstratifiering till olika kohorter kommer att vara i ordningen av mer kanonisk homolog rekombinationsgen (HR-gen) ordning. Till exempel, patienter som uppfyller kriterierna för både A- och B-kohorter, kommer de att tilldelas till Kohort A, inte B. Kohorter kommer att definieras enligt följande av CLIA-godkända NGS eller MSK-IMPACT Del A eller C:

   • Kohort A: Patienter med antingen patogena könsceller eller somatiska förändringar av 3 kärn-HR-gener (BRCA1/2 eller PALB2) som har stabil eller svarande sjukdom på första linjens eller andra linjens platinabehandling i två på varandra följande avbildningsbedömningar över minst 4 månader är kvalificerade för inkludering i kohort A.
   • Kohort B: Patienter med antingen patogena somatiska eller könsceller icke-kärna 15 HR-genförändringar (ATM, BAP1, BARD1, BLM, BRIP1, CHEK2, FAM175A, FANCA, FANCC, MUTYH, NBN, RAD50, RAD51, RAD51C, RTEL1) har stabil eller svarande sjukdom på första eller andra linjens platinabehandling i två på varandra följande avbildningsbedömningar under minst 4 månader är kvalificerade för inkludering i kohort B.
   • Kohort C: Patienter utan någon av ovanstående HR-genförändringar inkluderade i kohort A och B som har platinakänslighet, vilket definieras som ett partiellt svar (PR) eller ett fullständigt svar (CR) för bästa övergripande svar (BOR) under minst 4 månader på platinabaserad terapi. Varianter av okänd betydelse av kandidat-HR-gener från kohort A eller B kommer att vara berättigade till kohort C om de uppfyller det partiella svaret på platinakriteriet.
   • Varianter av okänd signifikans (VUS) eller godartade polymorfismer av över 17 HR-gener från kohort A och B anses vara icke-patogena och kommer att exkluderas från kohort A eller B. Om deltagaren uppvisar platinakänslighet kan patienten dock anses vara kvalificerad för Cohort C.
3. Ett återfall efter kurativ kirurgi är kvalificerat om återfallet är > 6 månader efter sista datum för adjuvant terapi och deltagaren har åtminstone stabil eller svarande sjukdom på platinaterapi och uppfyller ovanstående genomiska eller platinakänslighetskriterier.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0-2 .

5. Patienter måste ha normal organ- och benmärgsfunktion mätt inom 28 dagar före administrering av studiebehandling enligt definitionen nedan:

   • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1500/μL
   • Hemoglobin ≥9,0 g/dL eller ≥5,6 mmol/La
   • Trombocyter ≥100 000/μL
   • Totalt bilirubin ≤ 2 × ULN
   • ASAT (SGOT) och ALAT (SGPT) ≤2,5 × ULN (≤5 × ULN för levermetastaser)
   • Kreatinin ≤2 × ULN
6. Patienter med mätbar sjukdom och/eller icke-mätbara eller inga tecken på sjukdom utvärderade vid baslinjen med CT (eller MRT där CT är kontraindicerat) är berättigade.

7. Postmenopausal eller tecken på icke-fertil status för kvinnor i fertil ålder: negativt urin- eller serumgraviditetstest. Postmenopausal definieras som:

   • Amenorro i 1 år eller mer efter upphörande av exogena hormonbehandlingar
   • Luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) nivåer i postmenopausala intervall för kvinnor under 50 år
   • Strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan
   • Kemoterapi-inducerad klimakteriet med >1 års intervall sedan senaste mens
   • Kirurgisk sterilisering (bilateral ooforektomi eller hysterektomi)

Exklusions kriterier:

1. Sjukdomsprogression på antingen första eller andra linjens platina för metastaserande PDAC eller acinarcellscancer.
2. Patienter med en andra (eller fler) primär cancer, UNDANTAG: adekvat behandlad icke-melanom hudcancer, kurativt behandlad in-situ cancer i livmoderhalsen, Ductal Carcinoma in Situ (DCIS), stadium 1 cancer eller låggradiga lymfom kurativt behandlade, utan bevis för sjukdom och som inte kräver någon aktiv behandling innan studiestart är berättigade
3. Vilo-EKG med QTC ≥ 450 msek detekterat vid 2 eller fler tidpunkter inom en 24-timmarsperiod eller familjehistoria med långt QT-syndrom. Om EKG visar QTC ≥ 450 msek, kommer patienten endast att vara berättigad om upprepat EKG visar QTC ≤ 450 ms.
4. Patienter med myelodysplastiskt syndrom/akut myeloid leukemi eller med egenskaper som tyder på MDS/AML.
5. Tidigare allogen benmärgstransplantation.
6. Patienter med symtomatiska okontrollerade hjärnmetastaser. En skanning för att bekräfta frånvaron av hjärnmetastaser krävs inte för berättigande. Patienten kan få en stabil dos kortikosteroider före och under studien så länge som steroiderna påbörjades minst 4 veckor före behandling och steroiddosen är < 10 mg/dag. Patienter med ryggmärgskompression om de inte anses ha fått definitiv behandling för detta och bevis på kliniskt stabil sjukdom i 28 dagar.
7. Patienter som inte kan svälja oralt administrerade läkemedel och patienter med gastrointestinala störningar som sannolikt kommer att störa absorptionen av studiemedicinen.
8. En diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet.
9. Immunförsvagade patienter, t.ex. patienter som är kända för att vara serologiskt positiva för humant immunbristvirus (HIV).

10. Patienter med känd aktiv hepatit (dvs. Hepatit B eller C).

    1. Aktivt hepatit B-virus (HBV) definieras av ett känt positivt HBV-ytantigen (HBsAg) resultat. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion (definierad som närvaron av hepatit B-kärnantikropp och frånvaro av HBsAg) är berättigade.
    2. Patienter som är positiva för antikropp mot hepatit C-virus (HCV) är endast berättigade om polymeraskedjereaktionen är negativ för HCV-RNA.
    3. Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
11. All tidigare behandling med någon PARP-hämmare, inklusive olaparib.
12. All tidigare behandling med något anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel.
13. Har fått systemisk behandling 2 veckor innan behandlingsstart
14. Patienter med nya prövningsmedel är inte berättigade om inte minst 2 veckor eller 5 halveringstider av prövningsmedlet före den första dosen av studiebehandlingen har passerat.
15. Levande vacciner inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen och när de deltar i studien är inte tillåtna. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster, gul feber, rabies, BCG och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
16. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren är inte tillåten (d.v.s. med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.
17. Palliativ strålbehandling måste ha avslutats 14 eller fler dagar före cykel 1 dag 1.
18. Om deltagaren genomgick en större operation inom 4 veckor före screening, måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
19. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla biverkningar på grund av tidigare terapier till ≤Grad 1 eller baslinje. Deltagare med ≤Grad 2 neuropati kan vara berättigade. Deltagare med ≤Grad 2 alopeci kan också vara berättigade.
20. Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller kobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttliga CYP3A-hämmare (t. ciprofloxacin, erytromycin, diltiazem, flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan start är 2 veckor.
21. Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden före start är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.