重度の熱帯熱マラリア原虫の参加者における静脈内シパルガミンの有効性、安全性、忍容性および PK を評価する
重度の熱帯熱マラリア原虫（KARISMA - KAE609の役割におけるKAE609の役割重度のマラリア）
この研究の目的は、中等度および重度のマラリアの参加者における静脈内シパルガミンの安全で効果的な用量を特定することです。
この研究は、重度のマラリアにおける医薬品開発のための新しい臨床エンドポイントを使用して、臨床治療の成功を評価することも目的としています。
重度のマラリアは医療上の緊急事態であり、主にアフリカの幼児に影響を与えています。 注射可能なアルテスネートは、重度のマラリア治療の標準治療であり、非常に効果的です。 しかし、アジア諸国における熱帯熱マラリア原虫のアルテミシニン耐性の広がりは、この生命を脅かす病気の患者の将来の治療に脅威をもたらします。 このリスクを軽減するために、マラリア流行国では別の薬が必要です。 シパルガミン治療は、アルテミシニン耐性寄生虫を含む寄生虫の急速な排除をもたらします。
調査の概要
詳細な説明
本研究は、適応的、多施設、無作為化、オープンラベル、逐次コホート試験であり、コホート1-2では12歳以上、コホート3-5では12歳未満から生後6か月以上の参加者を対象とし、中等症（コホート1）および重症熱帯熱マラリア（コホート2-5）と診断された患者を対象とした。 本研究は、静脈内（IV）アルテスネートと比較して、シパルガミンの異なる静脈内投与レジメンの有効性（寄生虫減少と臨床転帰）、安全性、忍容性、および薬物動態（PK）を調査した。
コホート1および2：
参加者は1：1：1の比率で3つの治療群のいずれかに無作為化された：20mgおよび40mgの用量レベルの2つのシパルガミン系治療群と、標準治療であるIVアルテスネートの対照群。 コホート1および2の結果の分析は、コホート3から5の参加者のための安全で有効な曝露範囲および対応する用量（体重調整方式）を決定するために使用されることが計画された。
コホート3から5：
参加者は、用量調整方式で投与される40mgのシパルガミンと標準用量のIVアルテスネートを1：1の比率で無作為化された。
すべてのコホートにおいて、IVシパルガミン群の参加者は、少なくとも24時間（0時間および24時間の2回投与）、最大48時間（0時間、24時間、および48時間の3回投与）にわたって1日1回治療され、IVアルテスネートはレスキュー薬として使用された。 IVアルテスネート群の参加者は、少なくとも24時間（0時間、12時間、および24時間の3回投与）、必要に応じて最大8回投与（7日間）にわたってIVアルテスネートを受けた。 すべての群の参加者は、IV療法後、コアルテムを1日2回（b.i.d.）で3日間投与された。 本研究は病院環境で実施され、参加者は第29日まで追跡調査された。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究場所
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Tororo、ウガンダ、10102
- Novartis Investigative Site
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Siaya、ケニア、2300
- Novartis Investigative Site
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Democratic Republic of Congo
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Kinsasha、Democratic Republic of Congo、コンゴ民主共和国、BP 7948
- Novartis Investigative Site
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Abidjan、コートジボワール、13BP972
- Novartis Investigative Site
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Agboville、コートジボワール、BP 154
- Novartis Investigative Site
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Burkina Faso、ブルキナファソ、2208
- Novartis Investigative Site
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Ouagadougou、ブルキナファソ
- Novartis Investigative Site
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Maputo Province
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Manhiça、Maputo Province、モザンビーク、1929
- Novartis Investigative Site
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Kigali、ルワンダ、BP 4560
- Novartis Investigative Site
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
コホート 1: 12 歳以上で、中等度の重度のマラリア (衰弱および/または繰り返しの嘔吐) で定義されている参加者で、重度のマラリアの他の徴候が存在しない (および高 P. falciparum 寄生虫血症 (μl あたり 60,000-250,000 の寄生虫))
- 後続のコホート 2 ～ 5: WHO 基準の修正版で定義された重度のマラリアと診断され、P. falciparum 寄生虫数が 5000/µl 以上の参加者
- コホート 2: 12 歳以上の参加者
- コホート 3: 6 歳から 12 歳未満の参加者
- コホート 4: 2 歳から 6 歳未満の参加者
- コホート 5: 生後 6 か月以上 - 2 歳未満の参加者
除外基準:
すべてのコホート 1 ～ 5 に適用される除外基準:
- 混合型マラリア原虫感染症
- -キニーネまたはアルテミシニン誘導体または他の抗マラリア薬または既知の抗マラリア活性を持つ抗生物質による治療 スクリーニングの12時間以内。
重度の栄養失調の徴候/症状は、一般的にWHOのガイドラインに準拠しています:
- 18歳未満：体重/身長（5歳未満の子供）または年齢（5〜18歳）のBMIのWHO成長基準の<-3 Zスコア、または非常に低い中上腕周囲（MUAC） 12歳未満の小児で115mm未満、12～18歳で160mm未満）、または両側性圧痕性浮腫
- 18 歳以上: BMI < 16 kg/m2 または MUAC < 160mm または両側の点状浮腫
-重度のマラリアの進行中のイベントとは関係のない既知の基礎疾患、外科的または病状であり、研究に参加した場合に参加者の健康を危険にさらす可能性がある、または研究の分布、代謝または排泄を変える可能性がある治療。 例えば：
- 神経学的または神経変性疾患、
- 心臓病、腎臓病、または肝臓病、糖尿病、
- てんかん、脳性麻痺、
- HIV-1陽性であることが知られている、または疑われている、および/または抗レトロウイルス治療を受けている
- -局所再発または転移の証拠があるかどうかに関係なく、過去5年以内に治療または未治療の臓器系の悪性腫瘍（皮膚の限局性基底細胞癌または上皮内子宮頸癌を除く）
- 結核、腸チフス、COVID-19などの活動性感染症または併発する熱性疾患の既知または疑われる症例
追加の除外基準は次のとおりです。
コホート 1 の除外基準:
- 総ビリルビンのレベルに関係なく、ALT > 正常範囲の上限 (ULN) の 5 倍
- 総ビリルビンが 3 mg/dL を超える
- 体重が35kg未満または75kg以上
コホート 2 の除外基準:
- 体重が35kg未満または75kg以上
- -重度のマラリアの症状がないのに嘔吐を繰り返したため、中等度の重度のマラリアと診断された参加者
コホート 3 ～ 5 の除外基準:
- 体重5kg未満
- -重度のマラリアの症状がないのに嘔吐を繰り返したため、中等度の重度のマラリアと診断された参加者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：IV シパルガミン 20 mg
参加者は、シパルガミン20 mgを24時間毎に少なくとも2回、3回を超えない範囲で静脈内投与を受け、その後経口薬（コアルテム®、1日2回、3日間）に移行しました。
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シパルガミン、20 mgまたは40 mg、注射用溶液の静脈内投与による
他の名前：
経口標準治療（Coartem錠、体重に応じた用量、ラベル記載通り）
他の名前：
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実験的：静脈内投与 シパルガミン 40 mg
参加者は、静脈内投与によるシパルガミン40mgを、24時間ごとに最低2回、最大3回まで投与し、その後経口投与薬（コアルテム®、1日2回、3日間）に切り替えました。
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シパルガミン、20 mgまたは40 mg、注射用溶液の静脈内投与による
他の名前：
経口標準治療（Coartem錠、体重に応じた用量、ラベル記載通り）
他の名前：
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アクティブコンパレータ：IV アルテスネート
参加者は添付文書に従って静脈内アルテスネートを投与され、その後経口薬（コアルテム®を1日2回、3日間）が投与されました。
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経口標準治療（Coartem錠、体重に応じた用量、ラベル記載通り）
他の名前：
アルテスネート、2.4 mg/kg または 3 mg/kg、再構成溶液の静脈内投与
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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12時間におけるプラスモジウム・ファルシパルム（P. falciparum）の少なくとも90%減少を達成した参加者の割合
時間枠：12時間
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各採血時点で、寄生虫血症の評価のために採血が実施されました。
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12時間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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48時間後の臨床的成功を達成した参加者の割合
時間枠：48時間
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臨床成功は以下の基準に基づく複合エンドポイントでした：
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48時間
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経時的な重症マラリアの個別症状を示す参加者の割合
時間枠：ベースラインから29日目
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研究期間全体を通して、重度マラリアの以下の徴候の有無について、経時的に個別の徴候をモニタリングしました：
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ベースラインから29日目
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治療後の溶血（早期および遅発性）を発症した参加者の割合
時間枠：8日目および29日目
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治療後の溶血（早期および遅発性）の発生は以下のように定義されました： 早期溶血性貧血は、ヘモグロビンレベルの10％以上の減少、および乳酸脱水素酵素（LDH）レベルが>390 U/Lへの上昇、または研究開始から8日目までにベースラインから10％以上の増加が生じた場合と定義されました。 遅発性溶血性貧血は、研究期間中に非経口研究薬（IVアルテスネートまたはIVシパルガミン）の投与開始後7日以上経過して発生しました。 この事象は、ヘモグロビンレベルの10％以上の減少に加えて、LDHレベルが>390 U/Lへの上昇、または研究の8日目に測定された値と比較して10％以上の増加を伴うことが特徴でした。 |
8日目および29日目
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第29日における神経学的後遺症を有する参加者の割合
時間枠：Day 29
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詳細な神経学的検査を実施し、関連する病歴を収集して、ベースライン時の神経学的兆候と症状の程度を評価し、追跡調査時の神経学的後遺症の程度をモニタリングしました。
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Day 29
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プラスモジウム・ファルシパルム（P.ファルシパルム）の90％以上の減少を達成した参加者の割合
時間枠：24時間と48時間
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各採血時点でマラリア原虫数の評価のために採血が行われました。
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24時間と48時間
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寄生虫消失時間（PCT）
時間枠：最大72時間
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パラサイトクリアランス時間（PCT）は、最初の投与から、無性生殖型パラサイトの最初の完全かつ持続的な消失まで、その後少なくともさらに24時間持続した時間と定義された。
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最大72時間
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寄生虫クリアランス推定量（PCE）傾斜半減期
時間枠：最大72時間
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各患者について、WWARN（World Wide Antimalarial Resistance Network）原虫クリアランス推定器を用いて、原虫クリアランスの傾斜半減期（時間）を計算しました。
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最大72時間
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発熱解消までの時間 (FCT)
時間枠：最大72時間
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解熱時間（FCT）は、初回投与時から腋窩体温が37.5°C未満（腋窩）または38.0°C未満（口腔/鼓膜/直腸）に低下し、その後少なくとも24時間以上その状態が持続した最初の時間までと定義されました。
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最大72時間
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P. Falciparum 寄生虫減少率 (PRR) 12時間、24時間、48時間時点
時間枠：12時間、24時間、および48時間
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PRRは、ベースライン時の無性生殖原虫数を、ベースライン後の無性生殖原虫数で割った値として定義されました。
ベースライン後の無性生殖原虫数が0の場合、検出限界の半値を使用して比率を計算しました。 |
12時間、24時間、および48時間
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再燃および再感染が認められた参加者の割合
時間枠：Day 29
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再燃は、初期感染が消失した後に、基準時に存在した寄生虫と同じ遺伝子型を持つ無性生殖寄生虫が出現することと定義されました。
再感染は、初期感染が消失した後に、基準時に存在した寄生虫とは異なる遺伝子型を持つ無性生殖寄生虫が出現することと定義されました。
再感染と再燃は、ポリメラーゼ連鎖反応（PCR）分析によって確認されました。
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Day 29
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経口療法への切り替え時期
時間枠：3日目から29日目
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IV療法からコアルテム（経口療法の標準薬）への参加者の切り替え時間を分析した。
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3日目から29日目
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退院までの時間
時間枠：3日目から29日目
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3日目から29日目
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失神からの回復時間
時間枠：1日目から29日目
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ベースラインと比較した虚脱からの回復時間によって測定される参加者の回復を評価するため。
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1日目から29日目
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有害事象、重篤な有害事象、または死亡が発生した参加者数
時間枠：Day 1からDay 29
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有害事象（AE）および重篤な有害事象（SAE）は、初回投与時から収集されました。
死亡のための定期的な臨床検査評価は、最終追跡調査時まで、または事象がベースライングレードまたはそれ以上に解決した時まで、または研究担当医師によって事象が安定していると評価された時まで、または参加者が追跡不能となった時または同意を取り下げた時まで評価されました。
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Day 1からDay 29
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IV Cipargaminの観察最大血漿濃度（Cmax）
時間枠：Day 1 - Day 8
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薬物動態特性評価のため血液サンプルを採取しました。
Cmaxは、投与後のcipargaminの最大（ピーク）血漿濃度です。
Cmaxは記述統計を用いて一覧化および要約されました。
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Day 1 - Day 8
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IV Cipargaminの最大観察薬物濃度発生時間（Tmax）
時間枠：Day 1 - Day 8
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薬物動態特性評価のために血液サンプルを採取しました。
Tmaxは記述統計を用いてリスト化および要約されました。
投与後のシパルガミンの最大観測血漿濃度到達時間。
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Day 1 - Day 8
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静脈内投与シパルガミンの最終定量可能濃度までの時間における血清濃度-時間曲線下面積（AUClast）
時間枠：1日目 - 8日目
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薬物動態特性評価のための血液サンプルが採取されました。
AUClastは記載され、記述統計を用いて要約されました。
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1日目 - 8日目
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静脈内投与シパルガミンの時間ゼロ（投与前）から無限時間まで外挿した濃度時間曲線下面積（AUCinf）
時間枠：第1日 - 第8日
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薬物動態学的特性評価のため血液サンプルを採取しました。
最終投与後のAUC(0-inf)を記載し、記述統計を用いて要約しました。
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第1日 - 第8日
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静脈内投与によるシパルガミンの血漿中濃度-時間曲線下面積（0-24時間）（AUC0-24時間）
時間枠：第1日目 - 第8日目
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薬物動態特性の評価のために血液サンプルを採取しました。
AUC(0-24h)を記載し、記述統計を用いて要約しました。
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第1日目 - 第8日目
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静脈内投与シパルガミンの終末消失半減期（T1/2）
時間枠：Day 1 - Day 8
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薬物動態特性評価のために血液サンプルが採取されました。
最終投与後の半減期は記述統計を用いて要約されました。
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Day 1 - Day 8
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静脈内投与におけるCipargamin（CL）の全身クリアランス
時間枠：第1日目 - 第8日目
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薬物動態特性評価のために血液サンプルが採取されました。
最終投与後のクリアランスは記述統計を用いて要約されました。
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第1日目 - 第8日目
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静脈内投与後の終末相における分布容積（Vz）
時間枠：1日目 - 8日目
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薬物動態学的特性評価のために血液サンプルを採取しました。
最終投与後のVzは記載され、記述統計を用いて要約されました。 |
1日目 - 8日目
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Novartis Pharmaceuticals、Novartis Pharmaceuticals
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (その他の助成金/資金番号：Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (EudraCT番号)
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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