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Évaluer l'efficacité, l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de la cipargamine intraveineuse chez les participants atteints de paludisme grave à Plasmodium Falciparum

13 mai 2024 mis à jour par: Novartis Pharmaceuticals

Une étude adaptative, randomisée, contrôlée par actif, ouverte, de cohorte séquentielle et multicentrique pour évaluer l'efficacité, l'innocuité, la tolérabilité et la pharmacocinétique de la cipargamine intraveineuse (KAE609) chez des participants adultes et pédiatriques atteints de paludisme grave à Plasmodium Falciparum (KARISMA - Rôle de KAE609 dans paludisme grave)

Le but de cette étude est d'identifier la dose sûre et efficace de cipargamine intraveineuse chez les participants atteints de paludisme modérément grave et grave.

L'étude vise également à évaluer le succès du traitement clinique à l'aide d'un nouveau paramètre clinique pour le développement de médicaments dans le paludisme grave.

Le paludisme grave est une urgence médicale et touche principalement les jeunes enfants en Afrique. L'artésunate injectable est la norme de soins pour le traitement du paludisme grave et est très efficace. Cependant, la propagation de la résistance à l'artémisinine chez Plasmodium falciparum dans les pays asiatiques constitue une menace pour le traitement futur des patients atteints de cette maladie potentiellement mortelle. Pour atténuer ce risque, il existe un besoin d'un autre médicament dans les pays d'endémie palustre. Le traitement à la cipargamine entraîne une élimination rapide des parasites, y compris des parasites résistants à l'artémisinine.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

252

Phase

  • Phase 2

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

Sauvegarde des contacts de l'étude

  • Nom: Novartis Pharmaceuticals

Lieux d'étude

  • Burkina Faso
      • Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Ouagadougou, Burkina Faso
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Congo, République démocratique du
    • Democratic Republic Of Congo
      • Kinsasha, Democratic Republic Of Congo, Congo, République démocratique du, BP 7948
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Côte d'Ivoire
      • Abidjan, Côte d'Ivoire, 13BP972
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
      • Agboville, Côte d'Ivoire, BP 154
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Gabon
      • Lambarene, Gabon, BP 242
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Inde
    • Chhattisgarh
      • Raipur, Chhattisgarh, Inde, 492099
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
    • Gujrat
      • Surat, Gujrat, Inde, 395002
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Kenya
      • Siaya, Kenya, 2300
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Nigeria
      • Ilorin, Nigeria, 240003
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site
  • Rwanda
      • Kigali, Rwanda, BP 4560
        • Recrutement
        • Novartis Investigative Site

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

6 mois et plus (Enfant, Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • Cohorte 1 : Participants âgés de ≥ 12 ans atteints de paludisme modérément grave tel que défini dans (prostration et/ou vomissements répétés) sans présence d'autres signes de paludisme grave (et avec une parasitémie élevée à P. falciparum (60 000-250 000 parasites par µl)

    • Cohortes ultérieures 2 à 5 : Participants diagnostiqués avec un paludisme grave tel que défini dans la version modifiée des critères de l'OMS et nombre de parasites P. falciparum ≥ 5000 par µl
    • Cohorte 2 : participants âgés de ≥ 12 ans
    • Cohorte 3 : Participants âgés de 6 à < 12 ans
    • Cohorte 4 : Participants âgés de 2 à < 6 ans
    • Cohorte 5 : Participants âgés de ≥ 6 mois à < 2 ans

Critère d'exclusion:

Critères d'exclusion s'appliquant à toutes les cohortes 1 à 5 :

  • Infections mixtes à Plasmodium
  • Traitement avec de la quinine ou un dérivé de l'artémisinine ou tout autre médicament antipaludique ou tout antibiotique ayant une activité antipaludique connue dans les 12 heures suivant le dépistage.

  • Signes/symptômes de malnutrition sévère en général conformément aux directives de l'OMS :

    1. Moins de 18 ans : <-3 Z-scores de la norme de croissance de l'OMS pour le poids/taille/taille (chez les enfants < 5 ans) ou l'IMC pour l'âge (5-18 ans), ou un périmètre brachial très bas (MUAC < 115 mm chez les enfants < 12 ans, < 160 mm 12-18 ans), ou œdème bilatéral prenant le godet
    2. Plus de 18 ans : IMC < 16 kg/m2 ou MUAC < 160 mm ou œdème bilatéral prenant le godet

  • Maladie sous-jacente connue, état chirurgical ou médical, qui n'est pas lié à un événement en cours de paludisme grave et qui pourrait compromettre la santé du participant en cas de participation à l'étude ou qui pourrait altérer la distribution, le métabolisme ou l'excrétion du traitement à l'étude. Par exemple:

    1. troubles neurologiques ou neurodégénératifs,
    2. maladies cardiaques, rénales ou hépatiques, diabète,
    3. épilepsie, infirmité motrice cérébrale,
    4. séropositif connu ou suspecté d'être infecté par le VIH-1 et/ou sous traitement antirétroviral
    5. tumeur maligne de tout système organique (autre que le carcinome basocellulaire localisé de la peau ou le cancer in situ du col de l'utérus), traitée ou non traitée, au cours des 5 dernières années, qu'il y ait ou non des signes de récidive locale ou de métastases
    6. cas connus ou suspectés d'infections actives ou de maladies fébriles concomitantes telles que la tuberculose, la typhoïde, le COVID-19, etc.

Les critères d'exclusion supplémentaires sont les suivants :

Critères d'exclusion pour la cohorte 1 :

  • ALT > 5 x la limite supérieure de la plage normale (LSN), quel que soit le niveau de bilirubine totale
  • La bilirubine totale est > 3 mg/dL
  • Poids corporel < 35 kg ou > 75 kg

Critères d'exclusion pour la cohorte 2 :

  • Poids corporel < 35 kg ou > 75 kg
  • Participants diagnostiqués comme paludisme modérément grave en raison de vomissements répétés sans présence d'aucun des symptômes du paludisme grave

Critères d'exclusion pour les cohortes 3 à 5 :

  • Poids corporel < 5 kg
  • Participants diagnostiqués comme paludisme modérément grave en raison de vomissements répétés sans présence d'aucun des symptômes du paludisme grave

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
  • Masquage: Seul

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: IV KAE609 Schéma posologique 1
KAE609 intraveineux (cipargamine) 20 mg
Médicament: KAE609

Deux doses de cipargamine intraveineuse seront évaluées dans la phase initiale de l'étude (cohortes 1-2).

Ces doses couvriront une plage d'exposition plus large et faciliteront la sélection d'une dose appropriée pour les cohortes 3 à 5 ultérieures.

Autres noms:
  • Cipargamine
Expérimental: IV KAE609 Schéma posologique 2
KAE609 intraveineux (cipargamine) 40 mg
Médicament: KAE609

Deux doses de cipargamine intraveineuse seront évaluées dans la phase initiale de l'étude (cohortes 1-2).

Ces doses couvriront une plage d'exposition plus large et faciliteront la sélection d'une dose appropriée pour les cohortes 3 à 5 ultérieures.

Autres noms:
  • Cipargamine
Expérimental: IV KAE609 Schéma posologique 3
KAE609 intraveineux (cipargamine) Schéma posologique 3 (la dose sera évaluée après l'analyse intermédiaire de la cohorte 1 et de la cohorte 2.
Médicament: KAE609

Deux doses de cipargamine intraveineuse seront évaluées dans la phase initiale de l'étude (cohortes 1-2).

Ces doses couvriront une plage d'exposition plus large et faciliteront la sélection d'une dose appropriée pour les cohortes 3 à 5 ultérieures.

Autres noms:
  • Cipargamine
Comparateur actif: Artésunate IV
IV Artesunate 2,4 mg/kg (pour les participants pesant au moins 20 kg) IV Artesunate 3 mg/kg (pour les participants pesant moins de 20 kg)
Médicament: Artésunate IV
L'artésunate parentéral est le traitement de première intention recommandé par l'OMS pour le paludisme grave. L'artésunate IV est donc utilisé comme comparateur. En outre, cela sera utilisé comme médicament de secours pour les participants où IV KAE609 ne fonctionne pas.
Autres noms:
  • Artésunate
Autre: Coartem
La norme de soins (Coartem) sera donnée à tous les participants pendant 3 jours dans le cadre du traitement.
Médicament: Coartem
Norme de soins bucco-dentaires
Autres noms:
  • Artéméther
  • Luméfantrine

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants atteignant une réduction d'au moins 90 % de Plasmodium falciparum (P. falciparum) à 12 heures
Délai: Jour 1 (12 Heures)
Un prélèvement sanguin sera effectué à chaque point de collecte pour l'évaluation de la parasitémie.
Jour 1 (12 Heures)

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Pourcentage de participants obtenant un succès clinique au fil du temps
Délai: Jour 3 (48 heures), Jour 4 à Jour 29

Le succès clinique est un critère composite basé sur les critères suivants :

  1. Le participant est-il mort ou vivant
  2. Présence de parasites asexués (oui/non)
  3. Présence de l'un des signes clés du paludisme grave (oui/non)
Jour 3 (48 heures), Jour 4 à Jour 29
Pourcentage de participants présentant des signes individuels de paludisme grave au fil du temps
Délai: Jour 1 à Jour 29

Les signes individuels de paludisme grave au fil du temps seront surveillés pour détecter la présence des signes suivants de paludisme grave pendant toute la durée de l'étude :

  1. Conscience altérée - Prostration ou GCS < 11 pour les participants > 5 ans / BCS < 3 pour les participants = < 5 ans
  2. Insuffisance rénale - Créatinine sérique > 3 x LSN ou > 3 mg/dL ou besoin d'une thérapie de remplacement rénal
  3. Acidose - Lactate sérique > 4 mmol/L
  4. Détresse respiratoire - présente ou absente
  5. Anémie sévère - Hb < 5 g/dl ou Hb < 7 g/dl respectivement chez les enfants et les adultes ou besoin de transfusion sanguine
  6. Jaunisse - Bilirubine sérique > 3 g/dl
  7. Hypoglycémie - glycémie < 40 mg/dL
Jour 1 à Jour 29
Pourcentage de participants développant une hémolyse (précoce et retardée) après le traitement
Délai: Jour 8 et Jour 29

Le développement (précoce et retardé) de l'hémolyse après le traitement est défini comme suit :

L'anémie hémolytique précoce est définie comme une diminution de 10 % ou plus des taux d'hémoglobine et une augmentation des taux de LDH à> 390 U / L, ou une augmentation> = 10% au-dessus de la ligne de base survenant jusqu'au jour 8 de l'étude.

Une anémie hémolytique retardée peut survenir > 7 jours après le début du traitement parentéral de l'étude (artésunate IV ou cipargamine IV) pendant la période d'étude. L'événement est caractérisé par une diminution de 10 % ou plus des taux d'hémoglobine accompagnée d'une augmentation des taux de LDH à> 390 U / L, ou une augmentation de> = 10% par rapport aux valeurs mesurées au jour 8 de l'étude.
Jour 8 et Jour 29
Pourcentage de participants présentant des séquelles neurologiques au jour 29
Délai: Jour 29

Un examen neurologique détaillé sera effectué et les antécédents médicaux pertinents seront recueillis dans les catégories suivantes pour évaluer l'étendue des signes et symptômes neurologiques au départ et pour surveiller l'étendue des séquelles neurologiques lors des visites de suivi :

  1. Conscience
  2. Paralysie du nerf crânien
  3. Système moteur
  4. Convulsions
  5. Organes sensoriels (examen plus utile au moment de la sortie de l'hôpital et lors des visites de suivi)
Jour 29
Pourcentage de participants atteignant une réduction d'au moins 90 % de Plasmodium falciparum (P. falciparum)
Délai: Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures)
Un prélèvement sanguin sera effectué à chaque point de collecte pour l'évaluation de la parasitémie
Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures)
Délai de clairance parasitaire (PCT)
Délai: Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures) et Jour 4 (72 heures)
Le temps de clairance parasitaire (PCT) est défini comme le temps écoulé entre la première dose et la première disparition totale et continue des formes parasitaires asexuées qui sont restées au moins 24 heures supplémentaires.
Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures) et Jour 4 (72 heures)
Délai avant disparition de la fièvre (FCT)
Délai: Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures) et Jour 4 (72 heures)
Le temps de clairance de la fièvre (FCT) est défini comme le temps entre la première dose et la première fois que la température corporelle axillaire est descendue en dessous et est restée inférieure à 37,5°C axillaire ou 38,0°C orale/tympanique/rectale pendant au moins 24 heures supplémentaires.
Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures), Jour 3 (48 heures) et Jour 4 (72 heures)
Pourcentage de participants atteignant des taux de réduction du parasite P. falciparum (PRR) à 12, 24 et 48 heures
Délai: Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures) et Jour 3 (48 heures)
Le PRR est défini comme le rapport du parasite asexué au départ divisé par le parasite asexué après le départ. Si le nombre de parasites asexués après l'inclusion est de 0, la demi-valeur de la limite de détection sera utilisée pour calculer le rapport.
Jour 1 (12 heures), Jour 2 (24 heures) et Jour 3 (48 heures)
Pourcentage de participants avec recrudescence et réinfection
Délai: Jour 29

Le délai avant l'événement (recrudescence ou réinfection) sera calculé à partir de l'heure du premier médicament à l'étude jusqu'à la date du premier événement si un patient subit l'événement et sera censuré au moment de la dernière évaluation parasitaire si un patient ne subit pas l'événement en raison de quelle que soit la raison.

La réinfection est définie comme l'apparition de parasites asexués après élimination de l'infection initiale avec un génotype différent de ceux des parasites présents au départ.

La recrudescence est définie comme l'apparition de parasites asexués après élimination de l'infection initiale avec un génotype identique à celui des parasites présents au départ.

La réinfection et la recrudescence doivent être confirmées par analyse PCR.
Jour 29
Il est temps de se remettre de la prostration
Délai: Jour 1 à Jour 29
Évaluer la récupération des participants telle que mesurée par le temps (jours et heures) jusqu'à la sortie de l'hôpital ou la récupération après la prostration par rapport à la ligne de base.
Jour 1 à Jour 29
Il est temps de passer à la thérapie orale
Délai: Jour 3 à Jour 29
Le temps nécessaire pour faire passer les participants de la thérapie IV au Coartem (médicament standard pour la thérapie orale) sera analysé.
Jour 3 à Jour 29
Délai de sortie de l'hôpital
Délai: Jour 3 à Jour 29
Tous les participants seront hospitalisés. Le temps (jours et heures) de sortie de l'hôpital sera analysé.
Jour 3 à Jour 29
Nombre de participants impactés sur les évaluations d'innocuité et de tolérabilité
Délai: Jour 1 à Jour 29
Les événements indésirables (EI), les événements indésirables graves (EIG) seront recueillis à partir de la première dose, le décès, y compris si le décès à l'hôpital et les évaluations de laboratoire de routine seront effectués jusqu'à la dernière visite de suivi ou jusqu'à ce que l'événement soit passé au niveau de référence ou mieux ou l'événement a été jugé stable par l'investigateur ou le participant a été perdu de vue ou a retiré son consentement.
Jour 1 à Jour 29
Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) de Cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. La Cmax sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Heure d'apparition de la concentration maximale de médicament observée (Tmax) de la cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. Tmax sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Aire sous la courbe de la concentration sérique en fonction du temps entre le temps zéro et le moment de la dernière concentration quantifiable (AUClast) de Cipargamin IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. AUClast sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Aire sous la courbe concentration-temps à partir du temps zéro (pré-dose) extrapolée au temps infini (ASCinf) de Cipargamin IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. L'ASC(0-inf) sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps entre le temps 0 et la dernière concentration quantifiable observée (ASC(0-t)) de Cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. L'ASC(0-t) sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
ASC(0-t) divisée par la dose administrée (ASC(0-t)/J) de Cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. L'AUC(0-t)/D sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Demi-vie d'élimination terminale (T ^ 1/2) de la cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. La demi-vie sera répertoriée et résumée à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
Clairance systémique totale pour l'administration intraveineuse (CL) de Cipargamin IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. CL sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8
volume de distribution pendant la phase terminale après élimination intraveineuse (Vz) de la cipargamine IV
Délai: Jour 1 - Jour 8
Des échantillons de sang seront prélevés pour la caractérisation pharmacocinétique basée sur l'activité. Vz sera répertorié et résumé à l'aide de statistiques descriptives.
Jour 1 - Jour 8

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Novartis Pharmaceuticals

Collaborateurs

Wellcome Trust
European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP)

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

7 mars 2022

Achèvement primaire (Estimé)

20 mai 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

20 mai 2025

Dates d'inscription aux études

Première soumission

1 décembre 2020

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

17 décembre 2020

Première publication (Réel)

19 décembre 2020

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

14 mai 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

13 mai 2024

Dernière vérification

1 mai 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CKAE609B12201
  • 217692/Z/19/Z (Autre subvention/numéro de financement: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)

Plan pour les données individuelles des participants (IPD)

Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?

OUI

Description du régime IPD

Novartis s'engage à partager avec des chercheurs externes qualifiés l'accès aux données au niveau des patients et aux documents cliniques à l'appui des études éligibles. Ces demandes sont examinées et approuvées par un comité d'examen indépendant sur la base du mérite scientifique. Toutes les données fournies sont anonymisées afin de respecter la vie privée des participants ayant participé à l'essai conformément aux lois et réglementations applicables. La disponibilité des données de cet essai est conforme aux critères et au processus décrits sur www.clinicalstudydatarequest.com

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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