Vyhodnotit účinnost, bezpečnost, snášenlivost a PK intravenózního cipargaminu u účastníků s těžkou malárií Plasmodium Falciparum
Adaptivní, randomizovaná, aktivně kontrolovaná, otevřená, sekvenční kohortová, multicentrická studie k hodnocení účinnosti, bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetiky intravenózního cipargaminu (KAE609) u dospělých a dětských účastníků s těžkou malárií Plasmodium Falciparum (KARISMA' KAEle In6 těžká malárie)
Účelem této studie je identifikovat bezpečnou a účinnou dávku intravenózního cipargaminu u účastníků se středně těžkou a těžkou malárií.
Studie má také v úmyslu vyhodnotit úspěšnost klinické léčby pomocí nového klinického koncového bodu pro vývoj léků u těžké malárie.
Závažná malárie je lékařskou pohotovostí a postihuje především malé děti v Africe. Injekční artesunate je standardem péče při léčbě těžké malárie a je vysoce účinný. Šíření rezistence na artemisinin u Plasmodium falciparum v asijských zemích však představuje hrozbu pro budoucí léčbu pacientů s tímto život ohrožujícím onemocněním. Ke zmírnění tohoto rizika je v endemických zemích malárie potřeba dalšího léku. Léčba cipargaminem vede k rychlému odstranění parazitů včetně parazitů rezistentních na artemisinin.
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Intervence / Léčba
Detailní popis
Tato studie byla adaptivní, multicentrická, randomizovaná, otevřená, sekvenční kohortová studie u účastníků ve věku ≥12 let v kohortách 1–2 a <12 let až ≥6 měsíců v kohortách 3–5 s diagnózou středně těžké (kohorta 1) a těžké malárie způsobené P. falciparum (kohorty 2–5). Tato studie zkoumala účinnost (redukce parazitů a klinický výsledek), bezpečnost, snášenlivost a farmakokinetiku (PK) různých intravenózních (IV) dávkovacích režimů cipargaminu ve srovnání s IV artesunátem.
Kohorty 1 a 2:
Účastníci byli randomizováni do jedné ze tří léčebných skupin v poměru 1:1:1: dvě léčebné skupiny založené na cipargaminu s dávkovými hladinami 20 mg a 40 mg a kontrolní skupina s IV artesunátem, což je standardní léčba. Analýza výsledků z kohort 1 a 2 měla být použita k určení bezpečného a účinného rozsahu expozice a odpovídající dávky (s úpravou podle hmotnosti) pro účastníky v kohortách 3 až 5.
Kohorty 3 až 5:
Účastníci byli randomizováni na 40 mg cipargaminu podávaného s úpravou dávky a standardní dávku IV artesunátu v poměru 1:1.
Ve všech kohortách byli účastníci ve skupinách s IV cipargaminem léčeni jednou denně po dobu nejméně 24 hodin (2 dávky v časech 0 a 24 hodin) a maximálně 48 hodin (3 dávky v časech 0, 24 a 48 hodin) a s IV artesunátem jako záchrannou medikací. Účastníci ve skupině s IV artesunátem dostávali IV artesunát po dobu nejméně 24 hodin (3 dávky v časech 0, 12 a 24 hodin) a maximálně 8 dávek (7 dní), pokud to bylo nutné. Účastníci ve všech skupinách dostávali Coartem dvakrát denně (b.i.d.) po dobu 3 dnů po IV terapii. Studie byla provedena v nemocničním prostředí a účastníci byli sledováni až do 29. dne.
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 2
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
- Novartis Investigative Site
-
Ouagadougou, Burkina Faso
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Abidjan, Côte d'ivoire, 13BP972
- Novartis Investigative Site
-
Agboville, Côte d'ivoire, BP 154
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Democratic Republic of Congo
-
Kinsasha, Democratic Republic of Congo, Demokratická republika Konga, BP 7948
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Siaya, Keňa, 2300
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Maputo Province
-
Manhiça, Maputo Province, Mosambik, 1929
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kigali, Rwanda, BP 4560
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Tororo, Uganda, 10102
- Novartis Investigative Site
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Kohorta 1: Účastníci ve věku ≥ 12 let se středně těžkou malárií definovanou v (prostrace a/nebo opakované zvracení) bez přítomnosti jiných známek těžké malárie (a s vysokou parazitémií P. falciparum (60 000–250 000 parazitů na µl)
- Následující kohorty 2 až 5: Účastníci, u kterých byla diagnostikována závažná malárie, jak je definována v upravené verzi kritérií WHO, a počet parazitů P. falciparum ≥ 5000 na µl
- Kohorta 2: Účastníci ve věku ≥ 12 let
- Kohorta 3: Účastníci ve věku 6 - < 12 let
- Kohorta 4: Účastníci ve věku 2 - < 6 let
- Kohorta 5: Účastníci ve věku ≥ 6 měsíců – < 2 roky
Kritéria vyloučení:
Kritéria vyloučení platná pro všechny kohorty 1 až 5:
- Smíšené infekce Plasmodium
- Léčba chininem nebo derivátem artemisininu nebo jakýmkoli jiným antimalarikem nebo jakýmkoli antibiotikem se známou antimalarickou aktivitou do 12 hodin od screeningu.
Známky/symptomy těžké podvýživy obecně v souladu s pokyny WHO:
- Do 18 let: <-3 Z-skóre růstového standardu WHO pro hmotnost v poměru k výšce/délce (u dětí < 5 let) nebo BMI pro věk (5–18 let) nebo velmi nízký obvod horní části paže (MUAC < 115 mm u dětí < 12 let, < 160 mm 12-18 let) nebo oboustranný důlkový edém
- Nad 18 let: BMI < 16 kg/m2 nebo MUAC < 160 mm nebo oboustranný důlkový edém
Známé základní onemocnění, chirurgický nebo zdravotní stav, který nesouvisí s probíhající příhodou těžké malárie a který by mohl ohrozit zdraví účastníka v případě účasti ve studii nebo který by mohl změnit distribuci, metabolismus nebo vylučování studijní léčby. Například:
- neurologické nebo neurodegenerativní poruchy,
- onemocnění srdce, ledvin nebo jater, cukrovka,
- epilepsie, dětská mozková obrna,
- o které je známo nebo existuje podezření, že je HIV-1 pozitivní a/nebo podstupuje antiretrovirovou léčbu
- malignita jakéhokoli orgánového systému (jiného než lokalizovaný bazaliom kůže nebo in situ karcinom děložního čípku), léčená nebo neléčená, během posledních 5 let, bez ohledu na to, zda existuje důkaz o lokální recidivě nebo metastázách
- známé nebo suspektní případy aktivních infekcí nebo souběžných horečnatých onemocnění, jako je TBC, tyfus, COVID-19 atd.
Další kritéria vyloučení jsou následující:
Kritéria vyloučení pro kohortu 1:
- ALT > 5x horní hranice normálního rozmezí (ULN), bez ohledu na hladinu celkového bilirubinu
- Celkový bilirubin je > 3 mg/dl
- Tělesná hmotnost < 35 kg nebo > 75 kg
Kritéria vyloučení pro kohortu 2:
- Tělesná hmotnost < 35 kg nebo > 75 kg
- Účastníci byli diagnostikováni jako středně těžká malárie v důsledku opakovaného zvracení bez přítomnosti jakýchkoli příznaků těžké malárie
Kritéria vyloučení pro kohorty 3 až 5:
- Tělesná hmotnost < 5 kg
- Účastníci byli diagnostikováni jako středně těžká malárie v důsledku opakovaného zvracení bez přítomnosti jakýchkoli příznaků těžké malárie
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Singl
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: IV Cipargamin 20 mg
Účastníci dostávali intravenózně cipargamin 20 mg, jako minimálně dvě dávky každých 24 hodin, maximálně 3 dávky, následované perorální medikací (Coartem®, dvakrát denně [b.i.d.] po dobu 3 dnů).
|
Cipargamin, 20 mg nebo 40 mg, intravenózní podání injekčního roztoku
Ostatní jména:
Orální standardní léčba (tablety Coartem, dávkované podle hmotnosti, podle příbalového letáku)
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: IV Cipargamin 40 mg
Účastníci obdrželi intravenózně cipargamin 40 mg, jako minimálně dvě dávky každých 24 hodin, nepřesahující 3 dávky, následované perorální medikací (Coartem®, dvakrát denně [b.i.d.] po dobu 3 dnů).
|
Cipargamin, 20 mg nebo 40 mg, intravenózní podání injekčního roztoku
Ostatní jména:
Orální standardní léčba (tablety Coartem, dávkované podle hmotnosti, podle příbalového letáku)
Ostatní jména:
|
|
Aktivní komparátor: IV Artesunát
Účastníci dostávali intravenózně artesunát podle příbalové informace a následně perorální medikaci (Coartem® 2× denně po dobu 3 dnů).
|
Orální standardní léčba (tablety Coartem, dávkované podle hmotnosti, podle příbalového letáku)
Ostatní jména:
Artesunát, 2,4 mg/kg nebo 3 mg/kg, intravenózním podáním rekonstituovaného roztoku
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků s alespoň 90% redukcí Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) za 12 hodin
Časové okno: 12 hodin
|
Odběr krve byl proveden v každém časovém bodě sběru pro stanovení parasitemie.
|
12 hodin
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Procento účastníků dosahujících klinického úspěchu po 48 hodinách
Časové okno: 48 hodin
|
Klinický úspěch byl složeným ukazatelem založeným na následujících kritériích:
|
48 hodin
|
|
Procento účastníků s jednotlivými příznaky těžké malárie v čase
Časové okno: Baseline do dne 29
|
Během celé doby studie byly monitorovány jednotlivé příznaky těžké malárie pro přítomnost následujících známek těžké malárie:
|
Baseline do dne 29
|
|
Procento účastníků vykazujících hemolýzu (časnou a opožděnou) po léčbě
Časové okno: Den 8 a Den 29
|
Vývoj (časný a opožděný) hemolýzy po léčbě byl definován následovně: Časná hemolytická anémie byla definována jako pokles hladiny hemoglobinu o 10 % nebo více a zvýšení hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) na >390 U/L, nebo zvýšení o ≥ 10 % oproti výchozí hodnotě, ke kterému došlo až do 8. dne studie. Opožděná hemolytická anémie nastala > 7 dnů po zahájení parenterálního podávání studijního léku (IV artesunát nebo IV cipargamin) během studijního období. Tato událost byla charakterizována poklesem hladiny hemoglobinu o 10 % nebo více doprovázeným zvýšením hladiny LDH na >390 U/L, nebo zvýšením o ≥ 10 % ve srovnání s hodnotami naměřenými 8. dne studie. |
Den 8 a Den 29
|
|
Procento účastníků s neurologickými následky v den 29
Časové okno: 29. den
|
Byl proveden podrobný neurologický vyšetření a odebrána relevantní anamnéza za účelem posouzení rozsahu neurologických známek a příznaků výchozího stavu a sledování rozsahu neurologických následků při kontrolních návštěvách.
|
29. den
|
|
Procento účastníků dosahujících alespoň 90% snížení výskytu Plasmodium Falciparum (P. Falciparum)
Časové okno: 24 hodin a 48 hodin
|
Odběr krve byl proveden v každém časovém bodě sběru pro vyhodnocení parasitemie.
|
24 hodin a 48 hodin
|
|
Čas do vymizení parazitů (PCT)
Časové okno: Až 72 hodin
|
Parasite clearance time (PCT) byl definován jako čas od první dávky do prvního úplného a trvalého vymizení asexuálních forem parazitů, které zůstaly vymizelé alespoň dalších 24 hodin.
|
Až 72 hodin
|
|
Parazitární Clearance Estimator (PCE) Poloviční život sklonu
Časové okno: Až 72 hodin
|
Sklon poločasu (hodiny) pro vymizení parazitů byl vypočítán pro každého pacienta pomocí WWARN (World Wide Antimalarial Resistance Network) Parasite Clearance Estimator.
|
Až 72 hodin
|
|
Čas do vymizení horečky (FCT)
Časové okno: Až 72 hodin
|
Doba vymizení horečky (FCT) byla definována jako doba od první dávky do prvního okamžiku, kdy se axilární tělesná teplota snížila pod a zůstala pod 37,5 °C axilárně nebo 38,0 °C orálně/tympanicky/rektálně po dobu alespoň dalších 24 hodin.
|
Až 72 hodin
|
|
Poměry redukce parazitů P. Falciparum (PRR) po 12, 24 a 48 hodinách
Časové okno: 12 hodin, 24 hodin a 48 hodin
|
PRR byla definována jako poměr počtu nepohlavních parazitů výchozí hodnoty dělený počtem nepohlavních parazitů po výchozí hodnotě.
Pokud byl počet nepohlavních parazitů po výchozí hodnotě 0, byla pro výpočet poměru použita polovina hodnoty limitu detekce.
|
12 hodin, 24 hodin a 48 hodin
|
|
Procento účastníků s recidivou a reinfekcí
Časové okno: Den 29
|
Recrudescenci bylo definováno jako výskyt asexuálních parazitů po vyčištění počáteční infekce s genotypem identickým s genotypem parazitů přítomných na začátku.
Reinfekce byla definována jako výskyt asexuálních parazitů po vyčištění počáteční infekce s genotypem odlišným od genotypu parazitů přítomných na začátku.
Reinfekce a recrudescenci byly potvrzeny analýzou polymerázové řetězové reakce (PCR).
|
Den 29
|
|
Čas na přechod k perorální léčbě
Časové okno: Den 3 až Den 29
|
Byl analyzován čas přechodu účastníků z intravenózní terapie na Coartem (standardní lék pro perorální terapii).
|
Den 3 až Den 29
|
|
Čas do propuštění z nemocnice
Časové okno: Den 3 až Den 29
|
Den 3 až Den 29
|
|
|
Čas do zotavení z vyčerpání
Časové okno: Den 1 až den 29
|
Posoudit zotavení účastníků měřené jako doba zotavení z vyčerpání ve srovnání se vstupní hodnotou.
|
Den 1 až den 29
|
|
Počet účastníků s nežádoucími událostmi nebo závažnými nežádoucími událostmi nebo kteří zemřeli
Časové okno: Den 1 až den 29
|
Nežádoucí účinky (AEs) a závažné nežádoucí účinky (SAEs) byly shromažďovány od prvního podání dávky.
Rutinní laboratorní hodnocení byly hodnoceny až do poslední kontrolní návštěvy nebo dokud se událost nevyřešila na základní stupeň nebo lépe, nebo byla událost hodnocena jako stabilní vyšetřovatelem, nebo byl účastník ztracen z následného sledování nebo stáhl souhlas.
|
Den 1 až den 29
|
|
Pozorovaná maximální plazmatická koncentrace (Cmax) IV cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro farmakokinetickou charakterizaci.
Cmax je maximální (vrcholová) pozorovaná plazmatická koncentrace cipargaminu po podání dávky.
Cmax byla uvedena a shrnuta pomocí deskriptivní statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Čas výskytu maximální pozorované koncentrace léčiva (Tmax) pro IV Cipargamin
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro charakterizaci farmakokinetiky.
Tmax byl uveden a shrnut pomocí popisné statistiky.
Čas k dosažení maximální pozorované plazmatické koncentrace cipargaminu po podání dávky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Plocha pod křivkou sérové koncentrace v závislosti na čase od nuly do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) intravenózního cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro farmakokinetickou charakterizaci.
AUClast byl uveden a shrnut pomocí popisné statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Plocha pod křivkou závislosti koncentrace na čase od času nula (před podáním) extrapolovaná do nekonečného času (AUCinf) IV cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro farmakokinetickou charakterizaci.
AUC(0-inf) po poslední dávce byla uvedena a shrnuta pomocí deskriptivní statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Plocha pod křivkou závislosti plazmatické koncentrace na čase od času 0 do 24 hodin (AUC0-24hodin) intravenózního cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro farmakokinetickou charakterizaci.
AUC(0-24h) byla uvedena a sumarizována pomocí deskriptivní statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Terminální eliminační poločas (T1/2) intravenózního Cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Pro charakterizaci farmakokinetiky byly odebrány vzorky krve.
Poločas po poslední dávce byl shrnut pomocí popisné statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Celková systémová clearance pro intravenózní podání (CL) IV Cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro farmakokinetickou charakterizaci.
CL po poslední dávce byl shrnut pomocí deskriptivní statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
|
Objem distribuce během terminální fáze po intravenózní eliminaci (Vz) IV cipargaminu
Časové okno: Den 1 - Den 8
|
Krevní vzorky byly odebrány pro charakterizaci farmakokinetiky.
Vz po poslední dávce byl uveden a shrnut pomocí popisné statistiky.
|
Den 1 - Den 8
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Nemoci přenášené vektorem
- Nemoci přenášené komáry
- Infekce
- Protozoální infekce
- Parazitární onemocnění
- Malárie
- Organické chemikálie
- Farmaceutické přípravky
- Uhlovodíky
- Uhlovodíky, cyklické
- Terpeny
- Polycyklické aromatické uhlovodíky
- Uhlovodíky, aromatické
- Polycyklické sloučeniny
- Anorganické chemikálie
- Kombinace drog
- Reaktivní druhy kyslíku
- Volné radikály
- Artemisininy
- Fluoreny
- Sesquiterpenes
- Lumefantrin
- Artemether
- Artesunate
- Artemether, Lumefantrin, kombinace léčiv
- NITD 609
Další identifikační čísla studie
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Jiné číslo grantu/financování: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Číslo EudraCT)
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .