Avaliar a Eficácia, Segurança, Tolerabilidade e PK da Cipargamina Intravenosa em Participantes com Malária Grave por Plasmodium Falciparum
Um estudo adaptativo, randomizado, de controle ativo, aberto, de coorte sequencial multicêntrico para avaliar a eficácia, segurança, tolerabilidade e farmacocinética da cipargamina intravenosa (KAE609) em participantes adultos e pediátricos com malária grave por plasmódio falciparum (KARISMA - papel do KAE609 na Malária Grave)
O objetivo deste estudo é identificar a dose segura e eficaz de cipargamina intravenosa em participantes com malária moderadamente grave e grave.
O estudo também pretende avaliar o sucesso do tratamento clínico usando um novo desfecho clínico para o desenvolvimento de medicamentos na malária grave.
A malária grave é uma emergência médica e está afetando principalmente crianças pequenas na África. O artesunato injetável é o padrão de cuidado para o tratamento da malária grave e é altamente eficaz. No entanto, a disseminação da resistência à artemisinina em Plasmodium falciparum em países asiáticos representa uma ameaça para o tratamento futuro de pacientes com esta doença com risco de vida. Para mitigar esse risco, há necessidade de outro medicamento em países endêmicos de malária. O tratamento com cipargamina resulta na eliminação rápida de parasitas, incluindo parasitas resistentes à artemisinina.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Este estudo foi um estudo adaptativo, multicêntrico, randomizado, de etiqueta aberta, de coortes sequenciais, em participantes com idades ≥12 anos nas Coortes 1-2 e <12 anos a ≥6 meses nas Coortes 3-5, com diagnóstico de malária por P. falciparum moderadamente grave (Cohorte 1) e grave (Cohortes 2-5). Este estudo investigou a eficácia (redução parasitária e resultado clínico), segurança, tolerabilidade e farmacocinética (PK) de diferentes regimes de dose intravenosa (IV) de cipargamina em comparação com artesunato IV.
Cohortes 1 e 2:
Os participantes foram randomizados para um de três braços de tratamento numa proporção de 1:1:1: dois braços de tratamento baseados em cipargamina com níveis de dose de 20 mg e 40 mg, e o braço de controlo com artesunato IV, um padrão de cuidados. A análise dos resultados das Coortes 1 e 2 foi planeada para ser utilizada para determinar a gama de exposição segura e eficaz e a dose correspondente (de forma ajustada ao peso) para os participantes nas Coortes 3 a 5.
Cohortes 3 a 5:
Os participantes foram randomizados para 40 mg de cipargamina administrada de forma ajustada à dose e dose padrão de artesunato IV numa proporção de 1:1.
Em todas as coortes, os participantes nos braços de cipargamina IV foram tratados uma vez por dia durante pelo menos 24 horas (2 doses nos pontos temporais 0 e 24 horas) e no máximo 48 horas (3 doses nos pontos temporais 0, 24 e 48 horas) e com artesunato IV como medicamento de resgate. Os participantes no braço de artesunato IV receberam artesunato IV durante pelo menos 24 horas (3 doses nos pontos temporais 0, 12 e 24 horas) e no máximo 8 doses (7 dias), se necessário. Os participantes em todos os braços receberam Coartem duas vezes ao dia (b.i.d.) durante 3 dias após a terapia IV. O estudo foi conduzido num ambiente hospitalar, e os participantes foram acompanhados até ao Dia 29.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
- Novartis Investigative Site
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Ouagadougou, Burkina Faso
- Novartis Investigative Site
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Abidjan, Costa do Marfim, 13BP972
- Novartis Investigative Site
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Agboville, Costa do Marfim, BP 154
- Novartis Investigative Site
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Maputo Province
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Manhiça, Maputo Province, Moçambique, 1929
- Novartis Investigative Site
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Siaya, Quênia, 2300
- Novartis Investigative Site
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Democratic Republic of Congo
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Kinsasha, Democratic Republic of Congo, República Democrática do Congo, BP 7948
- Novartis Investigative Site
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Kigali, Ruanda, BP 4560
- Novartis Investigative Site
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Tororo, Uganda, 10102
- Novartis Investigative Site
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Coorte 1: Participantes com idade ≥ 12 anos com malária moderadamente grave definida em (prostração e/ou vômito repetido) sem presença de outros sinais de malária grave (e com alta parasitemia por P. falciparum (60.000-250.000 parasitas por µl)
- Coortes subsequentes 2 a 5: participantes diagnosticados com malária grave conforme definido na versão modificada dos critérios da OMS e contagem de parasitas P. falciparum de ≥ 5.000 por µl
- Coorte 2: Participantes com idade ≥ 12 anos
- Coorte 3: participantes de 6 a < 12 anos
- Coorte 4: participantes de 2 a < 6 anos
- Coorte 5: Participantes com idade ≥ 6 meses - < 2 anos
Critério de exclusão:
Critérios de exclusão aplicáveis a todas as Coortes 1 a 5:
- Infecções mistas por Plasmodium
- Tratamento com quinino ou derivado de artemisinina ou qualquer outro medicamento antimalárico ou qualquer antibiótico com atividade antimalárica conhecida dentro de 12 horas após a triagem.
Sinais/sintomas de desnutrição grave em geral de acordo com as diretrizes da OMS:
- Menores de 18 anos: <-3 escores Z do padrão de crescimento da OMS para peso/altura/comprimento (em crianças < 5 anos) ou IMC para a idade (5-18 anos), ou circunferência do braço muito baixa (MUAC < 115 mm em crianças < 12 anos, < 160 mm 12-18 anos) ou edema depressível bilateral
- Acima de 18 anos: IMC < 16 kg/m2 ou MUAC < 160mm ou edema depressível bilateral
Doença subjacente conhecida, condição cirúrgica ou médica, que não esteja relacionada a um evento contínuo de malária grave e que possa comprometer a saúde do participante em caso de participação no estudo ou que possa alterar a distribuição, metabolismo ou excreção do tratamento do estudo. Por exemplo:
- doenças neurológicas ou neurodegenerativas,
- doença cardíaca, renal ou hepática, diabetes,
- epilepsia, paralisia cerebral,
- conhecido ou suspeito de ser HIV-1 positivo e/ou recebendo tratamento antirretroviral
- malignidade de qualquer sistema orgânico (exceto carcinoma basocelular localizado da pele ou câncer cervical in situ), tratado ou não, nos últimos 5 anos, independentemente de haver evidência de recorrência local ou metástases
- casos conhecidos ou suspeitos de infecções ativas ou doenças febris concomitantes, como tuberculose, febre tifóide, COVID-19, etc.
Os critérios de exclusão adicionais são os seguintes:
Critérios de exclusão para Coorte 1:
- ALT > 5 x o limite superior da faixa normal (LSN), independentemente do nível de bilirrubina total
- A bilirrubina total é > 3 mg/dL
- Peso corporal < 35 kg ou > 75 kg
Critérios de exclusão para Coorte 2:
- Peso corporal < 35 kg ou > 75 kg
- Participantes diagnosticados como malária moderadamente grave devido a vômitos repetidos sem a presença de nenhum dos sintomas de malária grave
Critérios de exclusão para Coortes 3 a 5:
- Peso corporal de < 5 kg
- Participantes diagnosticados como malária moderadamente grave devido a vômitos repetidos sem a presença de nenhum dos sintomas de malária grave
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição sequencial
- Mascaramento: Solteiro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: IV Cipargamina 20 mg
Os participantes receberam cipargamina intravenosa 20 mg, como um mínimo de duas doses a cada 24 horas, não excedendo 3 doses, seguido por medicação oral (Coartem®, duas vezes ao dia [b.i.d.] durante 3 dias).
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Cipargamin, 20 mg ou 40 mg, por administração intravenosa de solução para injeção
Outros nomes:
Padrão de tratamento oral (comprimidos de Coartem, doseados de acordo com o peso, conforme indicado no rótulo)
Outros nomes:
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Experimental: IV Cipargamina 40 mg
Os participantes receberam cipargamina intravenosa de 40 mg, como um mínimo de duas doses a cada 24 horas, não excedendo 3 doses, seguido de medicação oral (Coartem®, duas vezes ao dia [b.i.d.] durante 3 dias).
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Cipargamin, 20 mg ou 40 mg, por administração intravenosa de solução para injeção
Outros nomes:
Padrão de tratamento oral (comprimidos de Coartem, doseados de acordo com o peso, conforme indicado no rótulo)
Outros nomes:
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Comparador Ativo: IV Artesunato
Os participantes receberam artesunato IV de acordo com a rotulagem e seguiram com medicação oral (Coartem® b.i.d. durante 3 dias).
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Padrão de tratamento oral (comprimidos de Coartem, doseados de acordo com o peso, conforme indicado no rótulo)
Outros nomes:
Artesunato, 2,4 mg/kg ou 3 mg/kg, por administração intravenosa de solução reconstituída
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Percentagem de participantes que atingiram pelo menos 90% de redução de Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) às 12 horas
Prazo: 12 Horas
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Foi realizada uma colheita de sangue em cada momento de recolha para avaliação da parasitemia.
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12 Horas
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Percentagem de Participantes que Alcançaram Sucesso Clínico às 48 Horas
Prazo: 48 Horas
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O sucesso clínico foi um endpoint composto baseado nos seguintes critérios:
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48 Horas
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Percentagem de Participantes com Sinais Individuais de Malária Grave ao Longo do Tempo
Prazo: Linha de base até ao dia 29
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Os sinais individuais de malária grave foram monitorizados ao longo do tempo para a presença dos seguintes sinais de malária grave durante toda a duração do estudo:
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Linha de base até ao dia 29
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Percentagem de Participantes que Desenvolvem Hemólise (Precoce e Tardia) Após Tratamento
Prazo: Dia 8 e Dia 29
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O desenvolvimento (precoce e tardio) de hemólise após os tratamentos foi definido da seguinte forma: A anemia hemolítica precoce foi definida como uma diminuição de 10% ou mais nos níveis de hemoglobina e um aumento dos níveis de lactato desidrogenase (LDH) para >390 U/L, ou um aumento de >= 10% acima do valor basal ocorrendo até ao Dia 8 do estudo. A anemia hemolítica tardia ocorreu > 7 dias após o início do medicamento de estudo parenteral (artesunato IV ou cipargamina IV) durante o período do estudo. O evento foi caracterizado por uma diminuição de 10% ou mais nos níveis de hemoglobina acompanhada por um aumento dos níveis de LDH para >390 U/L, ou um aumento de >= 10% em comparação com os valores medidos no Dia 8 do estudo. |
Dia 8 e Dia 29
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Percentagem de Participantes com Sequelas Neurológicas no Dia 29
Prazo: Dia 29
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Foi realizado um exame neurológico detalhado e recolhida a história clínica relevante para avaliar a extensão dos sinais e sintomas neurológicos na linha de base e monitorizar a extensão das sequelas neurológicas nas consultas de seguimento.
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Dia 29
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Percentagem de Participantes a Alcançar pelo Menos 90% de Redução em Plasmodium Falciparum (P. Falciparum)
Prazo: 24 horas e 48 horas
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Foi realizada uma colheita de sangue em cada ponto de recolha para avaliação da parasitemia.
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24 horas e 48 horas
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Tempo até à Eliminação do Parasita (TEP)
Prazo: Até 72 horas
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O tempo de eliminação do parasita (PCT) foi definido como o tempo desde a primeira dose até ao primeiro desaparecimento total e contínuo das formas assexuadas do parasita, que se manteve durante pelo menos mais 24 horas.
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Até 72 horas
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Estimador de Limpeza de Parasitas (PCE) Meia-vida da Inclinação
Prazo: Até 72 horas
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O tempo de semi-vida da inclinação (horas) para a eliminação de parasitas foi calculado para cada paciente utilizando o Estimador de Eliminação de Parasitas da WWARN (World Wide Antimalarial Resistance Network).
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Até 72 horas
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Tempo até à Resolução da Febre (FCT)
Prazo: Até 72 horas
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O tempo de resolução da febre (FCT) foi definido como o tempo desde a primeira dose até ao primeiro momento em que a temperatura corporal axilar diminuiu para abaixo e permaneceu abaixo de 37,5°C axilar ou 38,0°C oral/timpânico/retal durante pelo menos mais 24 horas.
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Até 72 horas
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Taxas de Redução de Parasitas P. Falciparum (TRP) às 12, 24 e 48 Horas
Prazo: 12 horas, 24 horas e 48 horas
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O PRR foi definido como a razão entre o parasita assexual na linha de base dividido pelo parasita assexual após a linha de base.
Se a contagem de parasitas assexuais após a linha de base fosse 0, metade do valor do limite de deteção foi utilizada para calcular a razão.
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12 horas, 24 horas e 48 horas
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Percentagem de Participantes com Recrudescimento e Reinfecção
Prazo: Dia 29
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Recrudescência foi definida como o aparecimento de parasitas assexuados após a eliminação da infeção inicial com um genótipo idêntico ao dos parasitas presentes na linha de base.
Reinfeção foi definida como o aparecimento de parasitas assexuados após a eliminação da infeção inicial com um genótipo diferente dos parasitas presentes na linha de base.
Reinfeção e Recrudescência foram confirmadas por análise de reação em cadeia da polimerase (PCR).
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Dia 29
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Tempo de Passar para a Terapia Oral
Prazo: Dia 3 ao Dia 29
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Analisou-se o tempo necessário para mudar os participantes da terapia intravenosa para Coartem (tratamento padrão para terapia oral).
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Dia 3 ao Dia 29
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Tempo de Alta Hospitalar
Prazo: Dia 3 ao Dia 29
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Dia 3 ao Dia 29
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Tempo para Recuperar da Prostração
Prazo: Dia 1 a Dia 29
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Para avaliar a recuperação dos participantes, medida pelo tempo de recuperação da prostração em comparação com o valor inicial.
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Dia 1 a Dia 29
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Número de Participantes com Eventos Adversos ou Eventos Adversos Graves, ou que Morreram
Prazo: Dia 1 ao Dia 29
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Eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs) foram recolhidos desde a primeira dose.
Avaliações laboratoriais de rotina foram avaliadas até à última visita de seguimento ou até o evento ter resolvido para o grau basal ou melhor, ou o evento foi considerado estável pelo investigador, ou o participante foi perdido para seguimento ou retirou o consentimento.
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Dia 1 ao Dia 29
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Concentração Máxima Plasmática Observada (Cmax) de Cipargamina IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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As amostras de sangue foram recolhidas para caracterização farmacocinética.
Cmax é a concentração plasmática máxima (pico) observada de cipargamina após a administração da dose.
O Cmax foi listado e resumido utilizando estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Momento de Ocorrência da Concentração Máxima Observada do Fármaco (Tmax) de IV Cipargamina
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
O Tmax foi listado e resumido utilizando estatísticas descritivas.
Tempo necessário para atingir a concentração plasmática máxima observada de cipargamina após a administração da dose.
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Dia 1 - Dia 8
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Área sob a curva de concentração sérica-tempo desde o tempo zero até ao tempo da última concentração quantificável (AUClast) da Cipargamina IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
AUClast foi listado e resumido usando estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Área sob a Curva Concentração-Tempo desde o Tempo Zero (Pré-dose) Extrapolada ao Tempo Infinito (AUCinf) de Cipargamina IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
A AUC(0-inf) após a última dose foi listada e resumida usando estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Área Sob a Curva de Concentração Plasmática-tempo do Tempo 0 às 24 Horas (AUC0-24horas) de Cipargamina IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
O AUC(0-24h) foi listado e resumido utilizando estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Meia-Vida de Eliminação Terminal (T1/2) de Cipargamin IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
A meia-vida após a última dose foi resumida utilizando estatística descritiva.
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Dia 1 - Dia 8
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Clareamento Sistémico Total para Administração Intravenosa (CL) de Cipargamin IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Colheram-se amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
O CL após a última dose foi resumido através de estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Volume de Distribuição Durante a Fase Terminal Após Eliminação Intravenosa (Vz) da Cipargamina IV
Prazo: Dia 1 - Dia 8
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Foram recolhidas amostras de sangue para caracterização farmacocinética.
O Vz após a última dose foi listado e resumido usando estatísticas descritivas.
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Dia 1 - Dia 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças transmitidas por vetores
- Doenças transmitidas por mosquitos
- Infecções
- Infecções por protozoários
- Doenças Parasitárias
- Malária
- Produtos químicos orgânicos
- Preparações farmacêuticas
- Hidrocarbonetos
- Hidrocarbonetos, cíclicos
- Terpenos
- Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos
- Hidrocarbonetos, aromáticos
- Compostos policíclicos
- Produtos químicos inorgânicos
- Combinações de drogas
- Espécies reativas de oxigênio
- Radicais livres
- Artemisininas
- Fluorenos
- Sesquiterpenos
- Lumefantrina
- Arteméter
- Artesunato
- Arteméter, Combinação de Medicamentos Lumefantrina
- NITD 609
Outros números de identificação do estudo
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Número de outro subsídio/financiamento: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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