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Valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la PK della cipargamina per via endovenosa nei partecipanti con grave malaria da Plasmodium Falciparum

28 febbraio 2024 aggiornato da: Novartis Pharmaceuticals

Uno studio adattivo, randomizzato, con controllo attivo, in aperto, di coorte sequenziale, multicentrico per valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della cipargamina per via endovenosa (KAE609) in partecipanti adulti e pediatrici con grave malaria da Plasmodium Falciparum (KARISMA - Ruolo di KAE609 nella malaria grave)

Lo scopo di questo studio è identificare la dose sicura ed efficace di cipargamin per via endovenosa nei partecipanti con malaria moderatamente grave e grave.

Lo studio intende anche valutare il successo del trattamento clinico utilizzando un nuovo endpoint clinico per lo sviluppo di farmaci nella malaria grave.

La malaria grave è un'emergenza medica e colpisce principalmente i bambini in Africa. L'artesunato iniettabile è lo standard di cura per il trattamento della malaria grave ed è altamente efficace. Tuttavia, la diffusione della resistenza all'artemisinina nel Plasmodium falciparum nei paesi asiatici rappresenta una minaccia per il trattamento futuro dei pazienti affetti da questa malattia potenzialmente letale. Per mitigare questo rischio, c'è bisogno di un altro farmaco nei paesi dove la malaria è endemica. Il trattamento con cipargamina determina una rapida eliminazione dei parassiti, inclusi i parassiti resistenti all'artemisinina.

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

252

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

  • Nome: Novartis Pharmaceuticals

Luoghi di studio

  • Burkina Faso
      • Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
      • Ouagadougou, Burkina Faso
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Congo, Repubblica Democratica del
    • Democratic Republic Of Congo
      • Kinsasha, Democratic Republic Of Congo, Congo, Repubblica Democratica del, BP 7948
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Costa d'Avorio
      • Abidjan, Costa d'Avorio, 13BP972
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
      • Agboville, Costa d'Avorio, BP 154
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Gabon
      • Lambarene, Gabon, BP 242
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • India
    • Chhattisgarh
      • Raipur, Chhattisgarh, India, 492099
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
    • Gujrat
      • Surat, Gujrat, India, 395002
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Kenya
      • Siaya, Kenya, 2300
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Nigeria
      • Ilorin, Nigeria, 240003
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site
  • Ruanda
      • Kigali, Ruanda, BP 4560
        • Reclutamento
        • Novartis Investigative Site

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

6 mesi e precedenti (Bambino, Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Coorte 1: partecipanti di età ≥ 12 anni con malaria moderatamente grave come definita in (prostrazione e/o vomito ripetuto) senza presenza di altri segni di malaria grave (e con alta parassitemia da P. falciparum (60.000-250.000 parassiti per µl)

    • Coorti successive da 2 a 5: partecipanti con diagnosi di malaria grave come definito nella versione modificata dei criteri dell'OMS e conta dei parassiti di P. falciparum ≥ 5000 per µl
    • Coorte 2: partecipanti di età ≥ 12 anni
    • Coorte 3: partecipanti di età compresa tra 6 e <12 anni
    • Coorte 4: partecipanti di età compresa tra 2 e <6 anni
    • Coorte 5: partecipanti di età ≥ 6 mesi - <2 anni

Criteri di esclusione:

Criteri di esclusione applicabili a tutte le coorti da 1 a 5:

  • Infezioni miste da Plasmodium
  • Trattamento con chinino o derivato dell'artemisinina o qualsiasi altro farmaco antimalarico o qualsiasi antibiotico con attività antimalarica nota entro 12 ore dallo screening.

  • Segni/sintomi di malnutrizione grave in generale secondo le linee guida dell'OMS:

    1. Sotto i 18 anni: <-3 Z-score dello standard di crescita OMS per peso per altezza/lunghezza (nei bambini < 5 anni) o BMI per età (5-18 anni), o circonferenza medio-superiore del braccio molto bassa (MUAC) < 115 mm nei bambini < 12 anni, < 160 mm 12-18 anni) o edema bilaterale a fovea
    2. Oltre 18 anni: BMI < 16 kg/m2 o MUAC < 160 mm o edema bilaterale a vaiolatura

  • Malattia di base nota, condizione chirurgica o medica, che non è correlata a un evento in corso di malaria grave e che potrebbe mettere a repentaglio la salute del partecipante in caso di partecipazione allo studio o che potrebbe alterare la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio. Per esempio:

    1. disturbi neurologici o neurodegenerativi,
    2. malattie cardiache, renali o epatiche, diabete,
    3. epilessia, paralisi cerebrale,
    4. positivi o sospetti di essere HIV-1 positivi e/o sottoposti a trattamento antiretrovirale
    5. malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi
    6. casi noti o sospetti di infezioni attive o malattie febbrili concomitanti come tubercolosi, tifo, COVID-19 ecc.

Ulteriori criteri di esclusione sono i seguenti:

Criteri di esclusione per la coorte 1:

  • ALT > 5 volte il limite superiore del range normale (ULN), indipendentemente dal livello di bilirubina totale
  • La bilirubina totale è > 3 mg/dL
  • Peso corporeo < 35 kg o > 75 kg

Criteri di esclusione per la coorte 2:

  • Peso corporeo < 35 kg o > 75 kg
  • Partecipanti con diagnosi di malaria moderatamente grave a causa di vomito ripetuto senza la presenza di alcuno dei sintomi della malaria grave

Criteri di esclusione per le coorti da 3 a 5:

  • Peso corporeo < 5 kg
  • Partecipanti con diagnosi di malaria moderatamente grave a causa di vomito ripetuto senza la presenza di alcuno dei sintomi della malaria grave

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: IV KAE609 Regime di dosaggio 1
KAE609 endovenoso (cipargamin) 20 mg
Droga: KAE609

Due dosi di Cipargamin per via endovenosa saranno valutate nella fase iniziale dello studio (coorti 1-2).

Queste dosi copriranno un intervallo di esposizione più ampio e faciliteranno la selezione di una dose appropriata per le successive coorti 3-5.

Altri nomi:
  • Cipargamino
Sperimentale: IV KAE609 Regime di dosaggio 2
KAE609 endovenoso (cipargamin) 40 mg
Droga: KAE609

Due dosi di Cipargamin per via endovenosa saranno valutate nella fase iniziale dello studio (coorti 1-2).

Queste dosi copriranno un intervallo di esposizione più ampio e faciliteranno la selezione di una dose appropriata per le successive coorti 3-5.

Altri nomi:
  • Cipargamino
Sperimentale: IV KAE609 Regime di dosaggio 3
KAE609 per via endovenosa (cipargamin) Regime di dosaggio 3 (la dose sarà valutata dopo l'analisi ad interim dalla coorte 1 e dalla coorte 2.
Droga: KAE609

Due dosi di Cipargamin per via endovenosa saranno valutate nella fase iniziale dello studio (coorti 1-2).

Queste dosi copriranno un intervallo di esposizione più ampio e faciliteranno la selezione di una dose appropriata per le successive coorti 3-5.

Altri nomi:
  • Cipargamino
Comparatore attivo: IV Artesunato
Artesunato IV 2,4 mg/kg (per partecipanti che pesano almeno 20 kg) Artesunato IV 3 mg/kg (per partecipanti che pesano meno di 20 kg)
Droga: IV Artesunato
L'artesunato parenterale è il trattamento di prima linea raccomandato dall'OMS per la malaria grave. Quindi l'artesunato IV è usato come comparatore. Inoltre, questo verrà utilizzato come farmaco di salvataggio per i partecipanti in cui IV KAE609 non funziona.
Altri nomi:
  • Artesunato
Altro: Coartem
Lo standard di cura (Coartem) verrà fornito a tutti i partecipanti per 3 giorni come parte del trattamento.
Droga: Coartem
Standard di cura orale
Altri nomi:
  • Artemetere
  • Lumefantrina

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 90% del Plasmodium falciparum (P. falciparum) a 12 ore
Lasso di tempo: Giorno 1 (12 ore)
Verrà eseguito un prelievo di sangue ad ogni momento della raccolta per la valutazione della parassitemia.
Giorno 1 (12 ore)

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto il successo clinico nel tempo
Lasso di tempo: Giorno 3 (48 ore), dal giorno 4 al giorno 29

Il successo clinico è un endpoint composito basato sui seguenti criteri:

  1. Il partecipante è vivo o morto
  2. Presenza di parassiti asessuati (sì/no)
  3. Presenza di uno qualsiasi dei segni chiave di malaria grave (sì/no)
Giorno 3 (48 ore), dal giorno 4 al giorno 29
Percentuale di partecipanti con segni individuali di malaria grave nel tempo
Lasso di tempo: Dal giorno 1 al giorno 29

I singoli segni di malaria grave nel tempo saranno monitorati per la presenza dei seguenti segni di malaria grave durante l'intera durata dello studio:

  1. Coscienza alterata - Prostrazione o GCS < 11 per i partecipanti > 5 anni / BCS < 3 per i partecipanti = < 5 anni di età
  2. Compromissione renale - Creatinina sierica > 3xULN o > 3 mg/dL o necessità di terapia renale sostitutiva
  3. Acidosi - Lattato sierico > 4 mmol/L
  4. Distress respiratorio - presente o assente
  5. Anemia grave - Hb < 5 g/dl o Hb < 7 g/dl rispettivamente nei bambini e negli adulti o necessità di trasfusioni di sangue
  6. Ittero - Bilirubina sierica > 3 g/dl
  7. Ipoglicemia - glucosio plasmatico < 40 mg/dL
Dal giorno 1 al giorno 29
Percentuale di partecipanti che sviluppano emolisi (precoce e ritardata) dopo il trattamento
Lasso di tempo: Giorno 8 e Giorno 29

Lo sviluppo (precoce e ritardato) dell'emolisi dopo il trattamento è definito come segue:

L'anemia emolitica precoce è definita come una diminuzione del 10% o superiore dei livelli di emoglobina e un aumento dei livelli di LDH a >390 U/L, o un aumento >= 10% rispetto al basale che si verifica fino al giorno 8 dello studio.

L'anemia emolitica ritardata potrebbe verificarsi > 7 giorni dopo l'inizio del farmaco in studio per via parenterale (artesunato IV o cipargamina IV) durante il periodo di studio. L'evento è caratterizzato da una diminuzione del 10% o superiore dei livelli di emoglobina accompagnata da un aumento dei livelli di LDH a >390 U/L, o da un aumento >= 10% rispetto ai valori misurati al Giorno 8 dello studio.
Giorno 8 e Giorno 29
Percentuale di partecipanti con sequele neurologiche al giorno 29
Lasso di tempo: Giorno 29

Verrà condotto un esame neurologico dettagliato e verrà raccolta la storia medica pertinente nelle seguenti categorie per valutare l'entità dei segni e dei sintomi neurologici al basale e per monitorare l'entità delle sequele neurologiche nelle visite di follow-up:

  1. Coscienza
  2. Paralisi del nervo cranico
  3. Sistema motorio
  4. Convulsioni
  5. Organi di senso (Esame più utile al momento della dimissione ospedaliera e nelle visite di controllo)
Giorno 29
Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto una riduzione di almeno il 90% del Plasmodium falciparum (P. falciparum)
Lasso di tempo: Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore)
Verrà eseguito un prelievo di sangue ad ogni momento della raccolta per la valutazione della parassitemia
Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore)
Tempo di eliminazione del parassita (PCT)
Lasso di tempo: Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore) e Giorno 4 (72 ore)
Il tempo di clearance del parassita (PCT) è definito come il tempo dalla prima dose fino alla prima scomparsa totale e continua di forme parassitarie asessuate che sono rimaste almeno altre 24 ore
Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore) e Giorno 4 (72 ore)
Tempo alla clearance della febbre (FCT)
Lasso di tempo: Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore) e Giorno 4 (72 ore)
Il Fever Clearance Time (FCT) è definito come il tempo dalla prima dose fino alla prima volta in cui la temperatura corporea ascellare è scesa al di sotto e è rimasta al di sotto di 37,5°C ascellari o 38,0°C orale/timpanico/rettale per almeno altre 24 ore.
Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore), Giorno 3 (48 ore) e Giorno 4 (72 ore)
Percentuale di partecipanti che hanno raggiunto rapporti di riduzione del parassita (PRR) di P. falciparum a 12, 24 e 48 ore
Lasso di tempo: Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore) e Giorno 3 (48 ore)
Il PRR è definito come il rapporto tra parassita asessuato al basale diviso per parassita asessuato al post-basale. Se il conteggio del parassita asessuato post-basale è 0, per calcolare il rapporto verrà utilizzato il mezzo valore del limite di rilevazione.
Giorno 1 (12 ore), Giorno 2 (24 ore) e Giorno 3 (48 ore)
Percentuale di partecipanti con recrudescenza e reinfezione
Lasso di tempo: Giorno 29

Il tempo all'evento (recrudescenza o reinfezione) sarà calcolato dal momento del primo farmaco in studio alla data del primo evento se un paziente sperimenta l'evento e sarà censurato al momento dell'ultima valutazione del parassita se un paziente non sperimenta l'evento a causa di qualunque sia il motivo.

La reinfezione è definita come la comparsa di parassiti asessuati dopo l'eliminazione dell'infezione iniziale con un genotipo diverso da quelli presenti al basale.

La recrudescenza è definita come la comparsa di parassiti asessuati dopo la risoluzione dell'infezione iniziale con un genotipo identico a quello dei parassiti presenti al basale.

La reinfezione e la recrudescenza devono essere confermate dall'analisi PCR.
Giorno 29
È ora di riprendersi dalla prostrazione
Lasso di tempo: Dal giorno 1 al giorno 29
Per valutare il recupero dei partecipanti misurato dal tempo (giorni e ore) alla dimissione dall'ospedale o al recupero dalla prostrazione rispetto al basale.
Dal giorno 1 al giorno 29
È ora di passare alla terapia orale
Lasso di tempo: Dal giorno 3 al giorno 29
Verrà analizzato il tempo per passare i partecipanti dalla terapia IV a Coartem (standard di farmaci per la terapia orale).
Dal giorno 3 al giorno 29
È ora di dimettersi dall'ospedale
Lasso di tempo: Dal giorno 3 al giorno 29
Tutti i partecipanti saranno ricoverati in ospedale. Verrà analizzato il tempo (giorni e ore) alla dimissione dall'ospedale.
Dal giorno 3 al giorno 29
Numero di partecipanti che hanno avuto un impatto sulle valutazioni di sicurezza e tollerabilità
Lasso di tempo: Dal giorno 1 al giorno 29
Gli eventi avversi (AE), gli eventi avversi gravi (SAE) verranno raccolti dalla prima somministrazione, il decesso, incluso se il decesso in ospedale e le valutazioni di laboratorio di routine verranno effettuati fino all'ultima visita di follow-up o fino a quando l'evento non si sarà risolto al livello basale o migliore o l'evento è stato valutato stabile dallo sperimentatore o il partecipante è stato perso al follow-up o ha ritirato il consenso.
Dal giorno 1 al giorno 29
Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di IV Cipargamin
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. Cmax sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Tempo di occorrenza della massima concentrazione di farmaco osservata (Tmax) di Cipargamin IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. Tmax sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Area sotto la curva concentrazione sierica-tempo dal tempo zero al tempo dell'ultima concentrazione quantificabile (AUClast) di cipargamina IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. AUClast sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Area sotto la curva concentrazione-tempo dal tempo zero (pre-dose) estrapolata al tempo infinito (AUCinf) di Cipargamin IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. AUC(0-inf) sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dal momento 0 all'ultima concentrazione quantificabile osservata (AUC(0-t)) di cipargamina IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. AUC(0-t) sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
AUC(0-t) divisa per la dose somministrata (AUC(0-t)/D) di cipargamina IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. L'AUC(0-t)/D sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Emivita di eliminazione terminale (T^1/2) di IV Cipargamin
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. L'emivita sarà elencata e riassunta utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
Clearance sistemica totale per somministrazione endovenosa (CL) di IV Cipargamin
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. CL sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8
volume di distribuzione durante la fase terminale dopo l'eliminazione endovenosa (Vz) di Cipargamin IV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
I campioni di sangue saranno raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica basata sull'attività. Vz sarà elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Giorno 1 - Giorno 8

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Collaboratori

Wellcome Trust
European and Developing Countries Clinical Trials Partnership (EDCTP)

Investigatori

  • Direttore dello studio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

7 marzo 2022

Completamento primario (Stimato)

20 maggio 2025

Completamento dello studio (Stimato)

20 maggio 2025

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

1 dicembre 2020

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

17 dicembre 2020

Primo Inserito (Effettivo)

19 dicembre 2020

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)

29 febbraio 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

28 febbraio 2024

Ultimo verificato

1 febbraio 2024

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • CKAE609B12201
  • 217692/Z/19/Z (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

SÌ

Descrizione del piano IPD

Novartis si impegna a condividere con ricercatori esterni qualificati, l'accesso ai dati a livello di paziente e a supportare i documenti clinici degli studi idonei. Queste richieste vengono esaminate e approvate da un comitato di revisione indipendente sulla base del merito scientifico. Tutti i dati forniti sono resi anonimi per rispettare la privacy dei partecipanti che hanno partecipato alla sperimentazione in linea con le leggi e i regolamenti applicabili. Questa disponibilità dei dati dello studio è conforme ai criteri e al processo descritti su www.clinicalstudydatarequest.com

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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