Valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la PK della cipargamina per via endovenosa nei partecipanti con grave malaria da Plasmodium Falciparum
Uno studio adattivo, randomizzato, con controllo attivo, in aperto, di coorte sequenziale, multicentrico per valutare l'efficacia, la sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica della cipargamina per via endovenosa (KAE609) in partecipanti adulti e pediatrici con grave malaria da Plasmodium Falciparum (KARISMA - Ruolo di KAE609 nella malaria grave)
Lo scopo di questo studio è identificare la dose sicura ed efficace di cipargamin per via endovenosa nei partecipanti con malaria moderatamente grave e grave.
Lo studio intende anche valutare il successo del trattamento clinico utilizzando un nuovo endpoint clinico per lo sviluppo di farmaci nella malaria grave.
La malaria grave è un'emergenza medica e colpisce principalmente i bambini in Africa. L'artesunato iniettabile è lo standard di cura per il trattamento della malaria grave ed è altamente efficace. Tuttavia, la diffusione della resistenza all'artemisinina nel Plasmodium falciparum nei paesi asiatici rappresenta una minaccia per il trattamento futuro dei pazienti affetti da questa malattia potenzialmente letale. Per mitigare questo rischio, c'è bisogno di un altro farmaco nei paesi dove la malaria è endemica. Il trattamento con cipargamina determina una rapida eliminazione dei parassiti, inclusi i parassiti resistenti all'artemisinina.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
Questo studio è stato uno studio adattivo, multicentrico, randomizzato, in aperto, a coorti sequenziali in partecipanti di età ≥12 anni nelle Coorti 1-2 e <12 anni fino a ≥6 mesi nelle Coorti 3-5 con diagnosi di malaria da P. falciparum moderatamente grave (Cohort 1) e grave (Coorti 2-5). Questo studio ha indagato l'efficacia (riduzione dei parassiti e outcome clinico), sicurezza, tollerabilità e farmacocinetica (PK) di diversi regimi di dosaggio endovenoso (EV) di cipargamin rispetto all'arte sunato EV.
Coorti 1 e 2:
I partecipanti sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento in un rapporto 1:1:1: due bracci di trattamento a base di cipargamin con livelli di dose di 20 mg e 40 mg, e il braccio di controllo con arte sunato EV, uno standard di cura. L'analisi dei risultati delle Coorti 1 e 2 era pianificata per determinare l'intervallo di esposizione sicuro ed efficace e la dose corrispondente (in modo adeguato al peso) per i partecipanti nelle Coorti 3-5.
Coorti 3-5:
I partecipanti sono stati randomizzati a 40 mg di cipargamin somministrati in modo dose-aggiustato e alla dose standard di arte sunato EV in rapporto 1:1.
In tutte le coorti, i partecipanti nei bracci di cipargamin EV sono stati trattati una volta al giorno per almeno 24 ore (2 dosi ai tempi 0 e 24 ore) e un massimo di 48 ore (3 dosi ai tempi 0, 24 e 48 ore) e con arte sunato EV come farmaco di salvataggio. I partecipanti nel braccio di arte sunato EV hanno ricevuto arte sunato EV per almeno 24 ore (3 dosi ai tempi 0, 12 e 24 ore) e per un massimo di 8 dosi (7 giorni), se necessario. I partecipanti in tutti i bracci hanno ricevuto Coartem due volte al giorno (b.i.d.) per 3 giorni dopo la terapia EV. Lo studio è stato condotto in ambiente ospedaliero e i partecipanti sono stati seguiti fino al Giorno 29.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
- Novartis Investigative Site
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Ouagadougou, Burkina Faso
- Novartis Investigative Site
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Abidjan, Côte d'Ivoire, 13BP972
- Novartis Investigative Site
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Agboville, Côte d'Ivoire, BP 154
- Novartis Investigative Site
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Siaya, Kenya, 2300
- Novartis Investigative Site
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Maputo Province
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Manhiça, Maputo Province, Mozambico, 1929
- Novartis Investigative Site
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Democratic Republic of Congo
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Kinsasha, Democratic Republic of Congo, Repubblica democratica del Congo, BP 7948
- Novartis Investigative Site
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Kigali, Ruanda, BP 4560
- Novartis Investigative Site
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Tororo, Uganda, 10102
- Novartis Investigative Site
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Coorte 1: partecipanti di età ≥ 12 anni con malaria moderatamente grave come definita in (prostrazione e/o vomito ripetuto) senza presenza di altri segni di malaria grave (e con alta parassitemia da P. falciparum (60.000-250.000 parassiti per µl)
- Coorti successive da 2 a 5: partecipanti con diagnosi di malaria grave come definito nella versione modificata dei criteri dell'OMS e conta dei parassiti di P. falciparum ≥ 5000 per µl
- Coorte 2: partecipanti di età ≥ 12 anni
- Coorte 3: partecipanti di età compresa tra 6 e <12 anni
- Coorte 4: partecipanti di età compresa tra 2 e <6 anni
- Coorte 5: partecipanti di età ≥ 6 mesi - <2 anni
Criteri di esclusione:
Criteri di esclusione applicabili a tutte le coorti da 1 a 5:
- Infezioni miste da Plasmodium
- Trattamento con chinino o derivato dell'artemisinina o qualsiasi altro farmaco antimalarico o qualsiasi antibiotico con attività antimalarica nota entro 12 ore dallo screening.
Segni/sintomi di malnutrizione grave in generale secondo le linee guida dell'OMS:
- Sotto i 18 anni: <-3 Z-score dello standard di crescita OMS per peso per altezza/lunghezza (nei bambini < 5 anni) o BMI per età (5-18 anni), o circonferenza medio-superiore del braccio molto bassa (MUAC) < 115 mm nei bambini < 12 anni, < 160 mm 12-18 anni) o edema bilaterale a fovea
- Oltre 18 anni: BMI < 16 kg/m2 o MUAC < 160 mm o edema bilaterale a vaiolatura
Malattia di base nota, condizione chirurgica o medica, che non è correlata a un evento in corso di malaria grave e che potrebbe mettere a repentaglio la salute del partecipante in caso di partecipazione allo studio o che potrebbe alterare la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio. Per esempio:
- disturbi neurologici o neurodegenerativi,
- malattie cardiache, renali o epatiche, diabete,
- epilessia, paralisi cerebrale,
- positivi o sospetti di essere HIV-1 positivi e/o sottoposti a trattamento antiretrovirale
- malignità di qualsiasi sistema di organi (diverso dal carcinoma basocellulare localizzato della pelle o dal cancro cervicale in situ), trattata o non trattata, negli ultimi 5 anni, indipendentemente dal fatto che vi sia evidenza di recidiva locale o metastasi
- casi noti o sospetti di infezioni attive o malattie febbrili concomitanti come tubercolosi, tifo, COVID-19 ecc.
Ulteriori criteri di esclusione sono i seguenti:
Criteri di esclusione per la coorte 1:
- ALT > 5 volte il limite superiore del range normale (ULN), indipendentemente dal livello di bilirubina totale
- La bilirubina totale è > 3 mg/dL
- Peso corporeo < 35 kg o > 75 kg
Criteri di esclusione per la coorte 2:
- Peso corporeo < 35 kg o > 75 kg
- Partecipanti con diagnosi di malaria moderatamente grave a causa di vomito ripetuto senza la presenza di alcuno dei sintomi della malaria grave
Criteri di esclusione per le coorti da 3 a 5:
- Peso corporeo < 5 kg
- Partecipanti con diagnosi di malaria moderatamente grave a causa di vomito ripetuto senza la presenza di alcuno dei sintomi della malaria grave
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Separare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: IV Cipargamina 20 mg
I partecipanti hanno ricevuto cipargamin 20 mg per via endovenosa, come minimo due dosi ogni 24 ore, non superando 3 dosi, seguita da terapia orale (Coartem®, due volte al giorno [b.i.d.] per 3 giorni).
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Cipargamin, 20 mg o 40 mg, mediante somministrazione endovenosa di soluzione iniettabile
Altri nomi:
Cura standard orale (compresse di Coartem, dosate in base al peso, come da etichetta)
Altri nomi:
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Sperimentale: Cipargamin EV 40 mg
I partecipanti hanno ricevuto cipargamin 40 mg per via endovenosa, come minimo due dosi ogni 24 ore, non superando 3 dosi, seguite da terapia orale (Coartem®, due volte al giorno [b.i.d.] per 3 giorni).
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Cipargamin, 20 mg o 40 mg, mediante somministrazione endovenosa di soluzione iniettabile
Altri nomi:
Cura standard orale (compresse di Coartem, dosate in base al peso, come da etichetta)
Altri nomi:
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Comparatore attivo: IV Artesunato
I partecipanti hanno ricevuto artesunato EV secondo l'etichetta, seguito da terapia orale (Coartem® b.i.d. per 3 giorni).
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Cura standard orale (compresse di Coartem, dosate in base al peso, come da etichetta)
Altri nomi:
Artesunato, 2,4 mg/kg o 3 mg/kg, mediante somministrazione endovenosa di soluzione ricostituita
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Percentuale di partecipanti che hanno ottenuto almeno il 90% di riduzione del Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) a 12 ore
Lasso di tempo: 12 ore
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Un prelievo di sangue è stato eseguito ad ogni momento di raccolta per la valutazione della parasitemia.
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12 ore
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Percentuale di partecipanti che raggiungono il successo clinico a 48 ore
Lasso di tempo: 48 Ore
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Il successo clinico era un endpoint composito basato sui seguenti criteri:
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48 Ore
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Percentuale di partecipanti con segni individuali di malaria grave nel tempo
Lasso di tempo: Dalla baseline al giorno 29
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Nel corso dello studio, sono stati monitorati nel tempo i segni individuali di malaria grave per la presenza dei seguenti indicatori di malaria grave:
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Dalla baseline al giorno 29
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Percentuale di partecipanti che sviluppano emolisi (precoce e ritardata) dopo il trattamento
Lasso di tempo: Giorno 8 e Giorno 29
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Lo sviluppo (precoce e ritardato) di emolisi dopo i trattamenti è stato definito come segue: L'anemia emolitica precoce è stata definita come una diminuzione del 10% o maggiore dei livelli di emoglobina e un aumento dei livelli di lattato deidrogenasi (LDH) a >390 U/L, o un aumento del >= 10% rispetto al basale verificatosi fino al giorno 8 dello studio. L'anemia emolitica ritardata si è verificata > 7 giorni dopo l'inizio del farmaco di studio parenterale (artesunato EV o cipargamin EV) durante il periodo dello studio. L'evento è stato caratterizzato da una diminuzione del 10% o maggiore dei livelli di emoglobina accompagnata da un aumento dei livelli di LDH a >390 U/L, o un aumento del >= 10% rispetto ai valori misurati al giorno 8 dello studio. |
Giorno 8 e Giorno 29
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Percentuale di partecipanti con sequele neurologiche al giorno 29
Lasso di tempo: Giorno 29
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È stato condotto un esame neurologico dettagliato ed è stata raccolta la storia medica rilevante per valutare l'entità dei segni e dei sintomi neurologici al basale e per monitorare l'entità delle sequele neurologiche nelle visite di follow-up.
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Giorno 29
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Percentuale di partecipanti che raggiunge almeno una riduzione del 90% di Plasmodium Falciparum (P. Falciparum)
Lasso di tempo: 24 ore e 48 ore
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Un prelievo di sangue è stato eseguito in ogni momento di raccolta per la valutazione della parassitemia.
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24 ore e 48 ore
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Tempo alla Scomparsa dei Parassiti (PCT)
Lasso di tempo: Fino a 72 ore
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Il tempo di clearance del parassita (PCT) è stato definito come il tempo dalla prima dose fino alla prima scomparsa totale e continua delle forme asessuate del parassita, che è rimasta per almeno ulteriori 24 ore.
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Fino a 72 ore
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Parasite Clearance Estimator (PCE) Slope Half-life
Lasso di tempo: Fino a 72 ore
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L'emivita di clearance (ore) per l'eliminazione dei parassiti è stata calcolata per ciascun paziente utilizzando il Parasite Clearance Estimator di WWARN (World Wide Antimalarial Resistance Network).
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Fino a 72 ore
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Tempo per la remissione della febbre (FCT)
Lasso di tempo: Fino a 72 ore
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Il tempo di risoluzione della febbre (FCT) è stato definito come il tempo dalla prima dose fino al primo momento in cui la temperatura corporea ascellare è diminuita e si è mantenuta al di sotto di 37,5°C ascellare o 38,0°C orale/timpanica/rettale per almeno ulteriori 24 ore.
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Fino a 72 ore
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Rapporto di Riduzione dei Parassiti (PRR) di P. Falciparum a 12, 24 e 48 Ore
Lasso di tempo: 12 ore, 24 ore e 48 ore
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Il PRR è stato definito come il rapporto tra il parassita asessuato al basale diviso per il parassita asessuato al post-basale.
Se la conta del parassita asessuato al post-basale era 0, è stato utilizzato il valore dimezzato del limite di rilevamento per calcolare il rapporto.
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12 ore, 24 ore e 48 ore
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Percentuale di partecipanti con recrudescenza e reinfezione
Lasso di tempo: Giorno 29
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La recrudescenza è stata definita come la comparsa di parassiti asessuati dopo la clearance dell'infezione iniziale con un genotipo identico a quello dei parassiti presenti al basale.
La reinfezione è stata definita come la comparsa di parassiti asessuati dopo la clearance dell'infezione iniziale con un genotipo diverso da quello dei parassiti presenti al basale.
La reinfezione e la recrudescenza sono state confermate mediante analisi della reazione a catena della polimerasi (PCR).
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Giorno 29
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Tempo di Passare alla Terapia Orale
Lasso di tempo: Dal giorno 3 al giorno 29
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È stato analizzato il tempo necessario per passare i partecipanti dalla terapia endovenosa a Coartem (farmaco standard per la terapia orale).
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Dal giorno 3 al giorno 29
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Tempo per la Dimissione dall'Ospedale
Lasso di tempo: Dal Giorno 3 al Giorno 29
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Dal Giorno 3 al Giorno 29
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Tempo di Recupero dalla Prosternazione
Lasso di tempo: Giorno 1 a Giorno 29
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Per valutare il recupero dei partecipanti misurato dal tempo di recupero dalla prostrazione rispetto al basale.
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Giorno 1 a Giorno 29
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Numero di partecipanti con eventi avversi o eventi avversi gravi, o deceduti
Lasso di tempo: Dal Giorno 1 al Giorno 29
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Gli eventi avversi (EA) e gli eventi avversi gravi (EAG) sono stati raccolti dalla prima somministrazione.
Le valutazioni di laboratorio di routine sono state valutate fino all'ultima visita di follow-up o fino a quando l'evento si era risolto al grado basale o migliore, o l'evento era stato valutato stabile dallo sperimentatore, o il partecipante era perso al follow-up o aveva ritirato il consenso. |
Dal Giorno 1 al Giorno 29
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Concentrazione plasmatica massima osservata (Cmax) di Cipargamin EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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Sono stati raccolti campioni di sangue per la caratterizzazione farmacocinetica.
Cmax è la concentrazione plasmatica massima (picco) osservata di cipargamina dopo la somministrazione della dose.
Cmax è stato elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Tempo di occorrenza della massima concentrazione osservata del farmaco (Tmax) di Cipargamin per via endovenosa
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
Tmax è stato elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
Tempo necessario per raggiungere la massima concentrazione plasmatica osservata di cipargamina dopo la somministrazione della dose.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Area Sotto la Curva Concentrazione-Tempo Sierica da Tempo Zero al Tempo dell'Ultima Concentrazione Quantificabile (AUClast) di Cipargamin EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
L'AUClast è stato elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Area Sotto la Curva Concentrazione-Tempo dal Tempo Zero (Pre-dose) Estrapolata al Tempo Infinito (AUCinf) di Cipargamin EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
L'AUC(0-inf) dopo l'ultima dose è stata elencata e riassunta utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Area Sotto la Curva della Concentrazione Plasmatica-tempo dal Tempo 0 a 24 Ore (AUC0-24ore) di Cipargamin EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
L'AUC(0-24h) è stata elencata e riassunta utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Emivita terminale di eliminazione (T1/2) di Cipargamin per via endovenosa
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
L'emivita post ultima dose è stata riassunta utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Clearance sistemico totale per somministrazione endovenosa (CL) di Cipargamin EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
La clearance dopo l'ultima dose è stata riassunta utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Volume di Distribuzione Durante la Fase Terminale Dopo Eliminazione Endovenosa (Vz) di Cipargamina EV
Lasso di tempo: Giorno 1 - Giorno 8
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I campioni di sangue sono stati raccolti per la caratterizzazione farmacocinetica.
Vz post ultima dose è stato elencato e riassunto utilizzando statistiche descrittive.
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Giorno 1 - Giorno 8
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Direttore dello studio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie trasmesse da vettori
- Malattie trasmesse dalle zanzare
- Infezioni
- Infezioni da protozoi
- Malattie parassitarie
- Malaria
- Prodotti chimici organici
- Preparati farmaceutici
- Idrocarburi
- Idrocarburi, ciclici
- Terpeni
- Idrocarburi policiclici aromatici
- Idrocarburi, aromatici
- Composti policiclici
- Prodotti chimici inorganici
- Combinazioni di droga
- Specie reattiva dell'ossigeno
- Radicali liberi
- Artemisinine
- Floreni
- Sesquiterpenes
- Lumefantrina
- Artemetere
- Artesunato
- Artemetere, combinazione di farmaci Lumefantrina
- NITD 609
Altri numeri di identificazione dello studio
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Altro numero di sovvenzione/finanziamento: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Numero EudraCT)
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
Descrizione del piano IPD
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
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