Ocena skuteczności, bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki dożylnego cipargaminy u pacjentów z ciężką malarią wywołaną przez Plasmodium falciparum
Adaptacyjne, randomizowane, aktywne, otwarte, sekwencyjne kohortowe, wieloośrodkowe badanie oceniające skuteczność, bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę cypargaminy podawanej dożylnie (KAE609) u dorosłych i dzieci z ciężką malarią wywołaną przez Plasmodium falciparum (KARISMA - rola KAE609 w ciężka malaria)
Celem tego badania jest określenie bezpiecznej i skutecznej dawki dożylnej cypargaminy u uczestników z umiarkowanie ciężką i ciężką malarią.
Badanie ma również na celu ocenę skuteczności leczenia klinicznego przy użyciu nowego klinicznego punktu końcowego w opracowywaniu leków na ciężką malarię.
Ciężka malaria jest nagłym przypadkiem medycznym i dotyka głównie małe dzieci w Afryce. Artesunate do wstrzykiwań jest standardem opieki w leczeniu ciężkiej malarii i jest wysoce skuteczny. Jednak rozprzestrzenianie się oporności na artemizynę u Plasmodium falciparum w krajach azjatyckich stwarza zagrożenie dla przyszłego leczenia pacjentów z tą zagrażającą życiu chorobą. Aby złagodzić to ryzyko, w krajach endemicznych malarii potrzebny jest inny lek. Leczenie cypargaminem powoduje szybkie usuwanie pasożytów, w tym pasożytów opornych na artemizynę.
Przegląd badań
Status
Warunki
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
To badanie było adaptacyjnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniem sekwencyjnych kohort u uczestników w wieku ≥12 lat w kohortach 1-2 oraz <12 lat do ≥6 miesięcy w kohortach 3-5 z rozpoznaniem umiarkowanie ciężkiej (Kohorta 1) i ciężkiej malarii P. falciparum (Kohorty 2-5). To badanie badało skuteczność (redukcja pasożytów i wynik kliniczny), bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę (PK) różnych dożylnych (IV) schematów dawkowania cipargaminy w porównaniu z dożylną artesunatem.
Kohorty 1 i 2:
Uczestnicy zostali randomizowani do jednego z trzech ramion leczenia w stosunku 1:1:1: dwa ramiona leczenia oparte na cipargaminie z poziomami dawek 20 mg i 40 mg oraz ramię kontrolne z dożylną artesunatem, standardem opieki. Planowano, że analiza wyników z kohort 1 i 2 zostanie wykorzystana do określenia bezpiecznego i skutecznego zakresu ekspozycji oraz odpowiedniej dawki (w sposób dostosowany do masy ciała) dla uczestników w kohortach 3 do 5.
Kohorty 3 do 5:
Uczestnicy zostali randomizowani do 40 mg cipargaminy podawanej w sposób dostosowany do dawki oraz standardowej dawki dożylnej artesunatu w stosunku 1:1.
We wszystkich kohortach uczestnicy w ramionach dożylnej cipargaminy byli leczeni raz dziennie przez co najmniej 24 godziny (2 dawki w punktach czasowych 0 i 24 godziny) i maksymalnie 48 godzin (3 dawki w punktach czasowych 0, 24 i 48 godzin) oraz z dożylną artesunatem jako lekiem ratunkowym. Uczestnicy w ramieniu dożylnej artesunatu otrzymywali dożylną artesunat przez co najmniej 24 godziny (3 dawki w punktach czasowych 0, 12 i 24 godziny) i maksymalnie 8 dawek (7 dni), jeśli to konieczne. Uczestnicy we wszystkich ramionach otrzymywali Coartem dwa razy dziennie (b.i.d.) przez 3 dni po terapii dożylnej. Badanie przeprowadzono w warunkach szpitalnych, a uczestnicy byli obserwowani do dnia 29.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 2
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
-
Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
- Novartis Investigative Site
-
Ouagadougou, Burkina Faso
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Abidjan, Côte d’Ovoire, 13BP972
- Novartis Investigative Site
-
Agboville, Côte d’Ovoire, BP 154
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Democratic Republic of Congo
-
Kinsasha, Democratic Republic of Congo, Demokratyczna Republika Kongo, BP 7948
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Siaya, Kenia, 2300
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Maputo Province
-
Manhiça, Maputo Province, Mozambik, 1929
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kigali, Rwanda, BP 4560
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Tororo, Uganda, 10102
- Novartis Investigative Site
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
Kohorta 1: Uczestnicy w wieku ≥ 12 lat z umiarkowanie ciężką malarią zdefiniowaną w (pokłon i/lub powtarzające się wymioty) bez innych objawów ciężkiej malarii (oraz z wysoką parazytemią P. falciparum (60 000-250 000 pasożytów na µl)
- Kolejne kohorty 2 do 5: Uczestnicy, u których zdiagnozowano ciężką malarię zgodnie ze zmodyfikowaną wersją kryteriów WHO i liczbę pasożytów P. falciparum ≥ 5000 na µl
- Kohorta 2: Uczestnicy w wieku ≥ 12 lat
- Kohorta 3: Uczestnicy w wieku od 6 do < 12 lat
- Kohorta 4: Uczestnicy w wieku od 2 do < 6 lat
- Kohorta 5: Uczestnicy w wieku ≥ 6 miesięcy - < 2 lat
Kryteria wyłączenia:
Kryteria wykluczenia mające zastosowanie do wszystkich kohort od 1 do 5:
- Mieszane infekcje Plasmodium
- Leczenie chininą lub pochodną artemizyniny lub jakimkolwiek innym lekiem przeciwmalarycznym lub jakimkolwiek antybiotykiem o znanym działaniu przeciwmalarycznym w ciągu 12 godzin od badania przesiewowego.
Oznaki/objawy ciężkiego niedożywienia ogólnie zgodnie z wytycznymi WHO:
- Poniżej 18 lat: <-3 Z-score standardu wzrostu WHO dla stosunku wagi do wzrostu/długości (u dzieci <5 lat) lub BMI dla wieku (5-18 lat) lub bardzo niski obwód ramienia w połowie ramienia (MUAC < 115 mm u dzieci < 12 lat, < 160 mm 12-18 lat) lub obustronny obrzęk wżerowy
- Powyżej 18 lat: BMI < 16 kg/m2 lub MUAC < 160 mm lub obustronny obrzęk wżerowy
Znana choroba podstawowa, stan chirurgiczny lub medyczny, który nie jest związany z trwającym przypadkiem ciężkiej malarii i który może zagrażać zdrowiu uczestnika w przypadku udziału w badaniu lub który może zmienić dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanego leku. Na przykład:
- zaburzenia neurologiczne lub neurodegeneracyjne,
- choroby serca, nerek lub wątroby, cukrzyca,
- padaczka, mózgowe porażenie dziecięce,
- wiadomo lub podejrzewa się, że są nosicielami wirusa HIV-1 i/lub otrzymują leczenie przeciwretrowirusowe
- nowotwór złośliwy dowolnego układu narządów (inny niż zlokalizowany rak podstawnokomórkowy skóry lub rak szyjki macicy in situ), leczony lub nieleczony, w ciągu ostatnich 5 lat, niezależnie od tego, czy istnieją dowody na wznowę miejscową lub przerzuty
- znane lub podejrzewane przypadki aktywnych infekcji lub współistniejących chorób przebiegających z gorączką, takich jak gruźlica, dur brzuszny, COVID-19 itp.
Dodatkowe kryteria wykluczenia są następujące:
Kryteria wykluczenia dla Kohorty 1:
- AlAT > 5 x górna granica normy (GGN), niezależnie od poziomu bilirubiny całkowitej
- Bilirubina całkowita wynosi > 3 mg/dl
- Masa ciała < 35 kg lub > 75 kg
Kryteria wykluczenia dla Kohorty 2:
- Masa ciała < 35 kg lub > 75 kg
- Uczestnicy zdiagnozowani jako umiarkowanie ciężka malaria z powodu powtarzających się wymiotów bez obecności jakichkolwiek objawów ciężkiej malarii
Kryteria wykluczenia dla kohort 3 do 5:
- Masa ciała < 5 kg
- Uczestnicy zdiagnozowani jako umiarkowanie ciężka malaria z powodu powtarzających się wymiotów bez obecności jakichkolwiek objawów ciężkiej malarii
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Pojedynczy
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: IV Cipargamin 20 mg
Uczestnicy otrzymywali dożylnie cipargaminę w dawce 20 mg, co najmniej dwie dawki co 24 godziny, nie przekraczając 3 dawek, a następnie leczenie doustne (Coartem®, dwa razy dziennie [b.i.d.] przez 3 dni).
|
Cipargamin, 20 mg lub 40 mg, drogą dożylną w postaci roztworu do wstrzykiwań
Inne nazwy:
Doustny standard opieki (tabletki Coartem, dawkowane według masy ciała, zgodnie z ulotką)
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: IV Cipargamina 40 mg
Uczestnicy otrzymywali cipargaminę 40 mg dożylnie, w co najmniej dwóch dawkach co 24 godziny, nie przekraczając 3 dawek, a następnie leczenie doustne (Coartem®, dwa razy dziennie [b.i.d.] przez 3 dni).
|
Cipargamin, 20 mg lub 40 mg, drogą dożylną w postaci roztworu do wstrzykiwań
Inne nazwy:
Doustny standard opieki (tabletki Coartem, dawkowane według masy ciała, zgodnie z ulotką)
Inne nazwy:
|
|
Aktywny komparator: IV Artesunate
Uczestnicy otrzymywali artesunat dożylnie zgodnie z zaleceniami producenta, a następnie leki doustne (Coartem® dwa razy dziennie przez 3 dni).
|
Doustny standard opieki (tabletki Coartem, dawkowane według masy ciała, zgodnie z ulotką)
Inne nazwy:
Artesunat, 2,4 mg/kg lub 3 mg/kg, drogą dożylną podawania roztworu rekonstytuowanego
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek uczestników, u których osiągnięto co najmniej 90% redukcji Plasmodium falciparum (P. falciparum) po 12 godzinach
Ramy czasowe: 12 godzin
|
Pobranie krwi wykonano w każdym punkcie czasowym pobrania w celu oceny parasytemii.
|
12 godzin
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Odsetek uczestników osiągających sukces kliniczny po 48 godzinach
Ramy czasowe: 48 godzin
|
Sukces kliniczny był złożonym punktem końcowym opartym na następujących kryteriach:
|
48 godzin
|
|
Odsetek uczestników z indywidualnymi objawami ciężkiej malarii w czasie
Ramy czasowe: Od punktu wyjściowego do 29 dnia
|
Monitorowano indywidualne oznaki ciężkiej malarii w czasie pod kątem obecności następujących objawów ciężkiej malarii przez cały okres trwania badania:
|
Od punktu wyjściowego do 29 dnia
|
|
Odsetek uczestników u których wystąpiła hemoliza (wczesna i opóźniona) po leczeniu
Ramy czasowe: Dzień 8 i Dzień 29
|
Rozwój hemolizy (wczesny i opóźniony) po leczeniu zdefiniowano następująco: Wczesną anemię hemolityczną zdefiniowano jako zmniejszenie stężenia hemoglobiny o 10% lub więcej oraz wzrost stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH) do >390 U/L lub wzrost o >= 10% w porównaniu z wartością wyjściową do 8. dnia badania. Opóźniona anemia hemolityczna wystąpiła > 7 dni po rozpoczęciu podawania pozajelitowego leku badawczego (dożylnego artesunatu lub dożylnego cipargaminy) w trakcie okresu badania. Zdarzenie charakteryzowało się zmniejszeniem stężenia hemoglobiny o 10% lub więcej, któremu towarzyszył wzrost stężenia LDH do >390 U/L lub wzrost o >= 10% w porównaniu z wartościami zmierzonymi w 8. dniu badania. |
Dzień 8 i Dzień 29
|
|
Odsetek uczestników z następstwami neurologicznymi w dniu 29
Ramy czasowe: Dzień 29
|
Przeprowadzono szczegółowe badanie neurologiczne oraz zebrano odpowiedni wywiad medyczny w celu oceny zakresu objawów i oznak neurologicznych na początku badania oraz monitorowania zakresu następstw neurologicznych podczas wizyt kontrolnych.
|
Dzień 29
|
|
Odsetek uczestników, którzy osiągnęli co najmniej 90% redukcji Plasmodium falciparum (P. falciparum)
Ramy czasowe: 24 godziny i 48 godzin
|
Pobranie krwi wykonano w każdym punkcie czasowym pobierania próbek w celu oceny pasożytemii.
|
24 godziny i 48 godzin
|
|
Czas do usunięcia pasożyta (PCT)
Ramy czasowe: Do 72 godzin
|
Czas eliminacji pasożytów (PCT) został zdefiniowany jako czas od pierwszej dawki do całkowitego i trwałego zniknięcia bezpłciowych form pasożytów, które nie pojawiły się ponownie przez co najmniej kolejne 24 godziny.
|
Do 72 godzin
|
|
Parasite Clearance Estimator (PCE) Slope Half-life
Ramy czasowe: Do 72 godzin
|
Sklon półtrwania (godziny) dla eliminacji pasożytów obliczono dla każdego pacjenta przy użyciu WWARN (World Wide Antimalarial Resistance Network) Parasite Clearance Estimator.
|
Do 72 godzin
|
|
Czas do ustąpienia gorączki (FCT)
Ramy czasowe: Do 72 godzin
|
Czas ustąpienia gorączki (FCT) zdefiniowano jako czas od pierwszej dawki do momentu, w którym temperatura ciała w dole pachowym po raz pierwszy spadła poniżej i utrzymywała się poniżej 37,5°C w dole pachowym lub 38,0°C w jamie ustnej/błonie bębenkowej/odbytnicy przez co najmniej kolejne 24 godziny.
|
Do 72 godzin
|
|
Wskaźniki redukcji pasożyta P. Falciparum (PRR) po 12, 24 i 48 godzinach
Ramy czasowe: 12 godzin, 24 godziny i 48 godzin
|
PRR zdefiniowano jako stosunek liczby bezpłciowych pasożytów na początku badania do liczby bezpłciowych pasożytów po początku badania.
Jeśli liczba bezpłciowych pasożytów po początku badania wynosiła 0, do obliczenia stosunku wykorzystano połowę wartości limitu wykrywalności.
|
12 godzin, 24 godziny i 48 godzin
|
|
Odsetek uczestników z nawrotem i reinfekcją
Ramy czasowe: Dzień 29
|
Nawrót definiowano jako pojawienie się bezpłciowych pasożytów po usunięciu pierwotnej infekcji, z genotypem identycznym z pasożytami obecnymi na początku badania.
Reinfekcję definiowano jako pojawienie się bezpłciowych pasożytów po usunięciu pierwotnej infekcji, z genotypem różnym od pasożytów obecnych na początku badania.
Reinfekcję i nawrót potwierdzono za pomocą analizy reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR).
|
Dzień 29
|
|
Czas na przejście na terapię doustną
Ramy czasowe: Dzień 3 do Dnia 29
|
Przeanalizowano czas przejścia uczestników z terapii dożylnej na Coartem (standardowy lek w terapii doustnej).
|
Dzień 3 do Dnia 29
|
|
Czas do wypisu ze szpitala
Ramy czasowe: Dzień 3 do Dnia 29
|
Dzień 3 do Dnia 29
|
|
|
Czas do wyzdrowienia po wyczerpaniu
Ramy czasowe: Dzień 1 do Dnia 29
|
Aby ocenić powrót uczestników do zdrowia mierzony czasem powrotu do zdrowia po wyczerpaniu w porównaniu z wartością wyjściową.
|
Dzień 1 do Dnia 29
|
|
Liczba uczestników z niepożądanymi zdarzeniami lub poważnymi zdarzeniami niepożądanymi lub którzy zmarli
Ramy czasowe: Dzień 1 do Dnia 29
|
Niekorzystne zdarzenia (AEs) i poważne niekorzystne zdarzenia (SAEs) były zbierane od pierwszego podania dawki.
Rutynowe laboratoryjne oceny śmierci były oceniane do ostatniej wizyty kontrolnej lub do momentu, gdy zdarzenie ustąpiło do poziomu wyjściowego lub lepszego, lub zdarzenie zostało ocenione jako stabilne przez badacza, lub uczestnik został utracony do obserwacji lub wycofał zgodę.
|
Dzień 1 do Dnia 29
|
|
Zaobserwowane maksymalne stężenie osoczowe (Cmax) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Pobrano próbki krwi do charakterystyki farmakokinetyki.
Cmax to maksymalne (szczytowe) stężenie cipargaminy w osoczu obserwowane po podaniu dawki.
Wartości Cmax zestawiono i podsumowano za pomocą statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Czas wystąpienia maksymalnego stężenia leku (Tmax) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Próbki krwi pobrano w celu scharakteryzowania farmakokinetyki.
Tmax został zestawiony i podsumowany za pomocą statystyki opisowej.
Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia cipargaminy w osoczu po podaniu dawki.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Obszar pod krzywą stężenia w surowicy w czasie od czasu zero do czasu ostatniego mierzalnego stężenia (AUClast) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Próbki krwi pobrano w celu scharakteryzowania farmakokinetyki.
AUClast wymieniono i podsumowano za pomocą statystyk opisowych.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Obszar pod krzywą stężenie-czas od czasu zero (przed podaniem) ekstrapolowany do czasu nieskończonego (AUCinf) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Pobrano próbki krwi do scharakteryzowania farmakokinetyki.
AUC(0-inf) po podaniu ostatniej dawki zestawiono i podsumowano za pomocą statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Pole pod krzywą stężenia w osoczu od czasu 0 do 24 godzin (AUC0-24h) dla dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Próbki krwi pobrano w celu scharakteryzowania farmakokinetyki.
AUC(0-24h) wymieniono i podsumowano przy użyciu statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Okres półtrwania końcowej eliminacji (T1/2) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Pobrano próbki krwi w celu scharakteryzowania farmakokinetyki.
Okres półtrwania po ostatniej dawce podsumowano za pomocą statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Całkowita systemowa klirens dożylny (CL) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Próbki krwi pobrano do charakterystyki farmakokinetyki.
Klirens po ostatniej dawce podsumowano przy użyciu statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
|
Objętość dystrybucji w fazie terminalnej po dożylnej eliminacji (Vz) dożylnego cipargaminu
Ramy czasowe: Dzień 1 - Dzień 8
|
Pobrano próbki krwi w celu scharakteryzowania farmakokinetyki.
Vz po ostatniej dawce zostało wymienione i podsumowane za pomocą statystyki opisowej.
|
Dzień 1 - Dzień 8
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Dyrektor Studium: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby przenoszone przez wektory
- Choroby przenoszone przez komary
- Infekcje
- Infekcje pierwotniakowe
- Choroby pasożytnicze
- Malaria
- Organiczne chemikalia
- Przygotowania farmaceutyczne
- Węglowodory
- Węglowodory, cykliczne
- Terpeny
- Policykliczne aromatyczne węglowodory
- Węglowodory, aromatyczne
- Związki policykliczne
- Chemikalia nieorganiczne
- Kombinacje narkotyków
- Reaktywne formy tlenu
- Wolne rodniki
- Artemisiniiny
- Fluorens
- Sesquiterpenes
- Lumefantryna
- Artemeter
- Artesunat
- Artemeter, kombinacja leków Lumefantryna
- NITD 609
Inne numery identyfikacyjne badania
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Inny numer grantu/finansowania: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Numer EudraCT)
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Opis planu IPD
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .