중증 열대열 말라리아 환자에서 정맥 시파르가민의 효능, 안전성, 내약성 및 PK를 평가하기 위해
중증 열대열 말라리아(KARISMA - KAE609의 역할 중증 말라리아)
이 연구의 목적은 중등도 및 중증 말라리아 환자에서 정맥 시파르가민의 안전하고 효과적인 용량을 확인하는 것입니다.
이 연구는 또한 중증 말라리아의 약물 개발을 위한 새로운 임상 종점을 사용하여 임상 치료 성공을 평가할 계획입니다.
중증 말라리아는 의학적 응급 상황이며 주로 아프리카의 어린 아이들에게 영향을 미치고 있습니다. 주사 가능한 아르테수네이트는 중증 말라리아 치료를 위한 치료 표준이며 매우 효과적입니다. 그러나 아시아 국가에서 Plasmodium falciparum의 아르테미시닌 내성 확산은 이 생명을 위협하는 질병 환자의 향후 치료에 위협이 됩니다. 이 위험을 완화하기 위해 말라리아 발병 국가에서 또 다른 약물이 필요합니다. 시파르가민 치료는 아르테미시닌 내성 기생충을 포함한 기생충을 빠르게 제거합니다.
연구 개요
상세 설명
이 연구는 중등도 중증(Cohort 1) 및 중증 P. falciparum 말라리아(Cohorts 2-5) 진단을 받은, Cohort 1-2에서는 만 12세 이상, Cohort 3-5에서는 만 12세 미만에서 만 6개월 이상인 참가자를 대상으로 한 적응형, 다기관, 무작위, 개방형, 순차적 코호트 연구였습니다. 이 연구는 시파르가민의 다양한 정맥내(IV) 투여 요법을 IV 아르테수네이트와 비교하여 효능(기생충 감소 및 임상 결과), 안전성, 내약성 및 약동학(PK)을 조사했습니다.
Cohorts 1 및 2:
참가자는 1:1:1 비율로 세 가지 치료 군 중 하나에 무작위 배정되었습니다: 20 mg 및 40 mg의 용량 수준을 가진 두 개의 시파르가민 기반 치료 군과 표준 치료인 IV 아르테수네이트를 사용한 대조군. Cohorts 1 및 2의 결과 분석은 Cohort 3 내지 5의 참가자에 대한 안전하고 효과적인 노출 범위 및 해당 용량(체중 조정 방식)을 결정하는 데 사용될 계획이었습니다.
Cohorts 3 내지 5:
참가자는 용량 조정 방식으로 투여된 40 mg 시파르가민과 표준 용량의 IV 아르테수네이트에 1:1 비율로 무작위 배정되었습니다.
모든 코호트에서 IV 시파르가민 군의 참가자는 최소 24시간(0시간 및 24시간 시점에서 2회 투여)에서 최대 48시간(0시간, 24시간 및 48시간 시점에서 3회 투여) 동안 1일 1회 치료를 받았으며, IV 아르테수네이트를 구제 약물로 사용했습니다. IV 아르테수네이트 군의 참가자는 최소 24시간(0시간, 12시간 및 24시간 시점에서 3회 투여)에서 최대 8회 투여(7일)까지 IV 아르테수네이트를 받았습니다(필요한 경우). 모든 군의 참가자는 IV 치료 후 3일 동안 Coartem을 1일 2회(b.i.d.) 투여 받았습니다. 이 연구는 병원 환경에서 수행되었으며, 참가자는 29일까지 추적 관찰되었습니다.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 2 단계
연락처 및 위치
연구 장소
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Kigali, 르완다, BP 4560
- Novartis Investigative Site
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Maputo Province
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Manhiça, Maputo Province, 모잠비크, 1929
- Novartis Investigative Site
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Burkina Faso, 부키 나 파소, 2208
- Novartis Investigative Site
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Ouagadougou, 부키 나 파소
- Novartis Investigative Site
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Tororo, 우간다, 10102
- Novartis Investigative Site
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Siaya, 케냐, 2300
- Novartis Investigative Site
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Abidjan, 코트 디부 아르, 13BP972
- Novartis Investigative Site
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Agboville, 코트 디부 아르, BP 154
- Novartis Investigative Site
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Democratic Republic of Congo
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Kinsasha, Democratic Republic of Congo, 콩고 민주 공화국, BP 7948
- Novartis Investigative Site
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
코호트 1: 중증 말라리아의 다른 징후가 없는 (기절 및/또는 반복 구토)에 정의된 중등도 중증 말라리아가 있는 ≥ 12세 참가자
- 후속 코호트 2~5: 수정된 WHO 기준에 정의된 중증 말라리아 진단을 받은 참가자 및 P. falciparum 기생충 수가 μl당 ≥ 5000인 참가자
- 코호트 2: ≥ 12세 참가자
- 코호트 3: 6세 - < 12세 참가자
- 코호트 4: 2세 - < 6세 참가자
- 코호트 5: ≥ 6개월 - < 2세 참가자
제외 기준:
모든 코호트 1 내지 5에 적용되는 제외 기준:
- 혼합형 변형체 감염
- 스크리닝 12시간 이내에 퀴닌 또는 아르테미시닌 유도체 또는 기타 항말라리아제 또는 알려진 항말라리아 활성이 있는 항생제 치료.
WHO 지침에 따른 일반적으로 심각한 영양실조의 징후/증상:
- 18세 미만: 신장/길이(5세 미만 아동)에 대한 WHO 성장 표준의 <-3 Z-점수 또는 연령(5-18세)에 대한 BMI 또는 매우 낮은 중간 상완 둘레(MUAC) 12세 미만 어린이의 115mm 미만, 12-18세 160mm 미만) 또는 양측 함몰 부종
- 18세 이상: BMI < 16 kg/m2 또는 MUAC < 160mm 또는 양측 패임 부종
진행 중인 중증 말라리아 사건과 관련이 없고 연구에 참여하는 경우 참가자의 건강을 위험에 빠뜨릴 수 있거나 연구 치료제의 분포, 대사 또는 배설을 변경할 수 있는 알려진 기저 질환, 수술 또는 의학적 상태. 예를 들어:
- 신경학적 또는 신경퇴행성 질환,
- 심장, 신장 또는 간 질환, 당뇨병,
- 간질, 뇌성마비,
- HIV-1 양성인 것으로 알려지거나 의심되는 자 및/또는 항레트로바이러스 치료를 받는 자
- 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지 여부에 관계없이 지난 5년 이내에 치료 또는 치료되지 않은 모든 장기 시스템의 악성 종양(피부의 국소 기저 세포 암종 또는 상피 자궁경부암 제외)
- 활동성 감염 또는 결핵, 장티푸스, COVID-19 등과 같은 동시 열성 질환의 알려진 또는 의심 사례
추가 제외 기준은 다음과 같습니다.
코호트 1에 대한 제외 기준:
- ALT > 5 x 정상 범위 상한(ULN), 총 빌리루빈 수치와 관계 없음
- 총 빌리루빈 > 3 mg/dL
- 체중 < 35kg 또는 > 75kg
코호트 2에 대한 제외 기준:
- 체중 < 35kg 또는 > 75kg
- 중증 말라리아 증상 없이 반복되는 구토로 인해 중등도 중증 말라리아로 진단된 참가자
코호트 3 내지 5에 대한 제외 기준:
- 체중 < 5kg
- 중증 말라리아 증상 없이 반복되는 구토로 인해 중등도 중증 말라리아로 진단된 참가자
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 하나의
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: IV Cipargamin 20 mg
참가자들은 정맥 내 20mg 시파르가민을 최소 24시간마다 2회 투여하였으며, 최대 3회를 초과하지 않도록 한 후 경구 약물(코아르템®, 3일간 하루 두 번 [b.i.d.])로 전환하였습니다.
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주사용 용액을 정맥 투여로 20 mg 또는 40 mg 시파르가민
다른 이름들:
경구 표준 치료 (Coartem 정제, 체중에 따른 용량, 라벨에 따름)
다른 이름들:
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실험적: IV 시파가민 40 mg
참가자들은 정맥 내 시파르가민 40 mg을 최소 24시간마다 2회 투여(최대 3회 투여)받은 후 경구 약물(Coartem®, 1일 2회, 3일간)을 투여받았습니다.
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주사용 용액을 정맥 투여로 20 mg 또는 40 mg 시파르가민
다른 이름들:
경구 표준 치료 (Coartem 정제, 체중에 따른 용량, 라벨에 따름)
다른 이름들:
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활성 비교기: 정맥주사용 아르테수네이트
참가자들은 라벨에 따라 정맥 내 아르테스네이트를 투여받은 후 경구 약물(3일간 Coartem® b.i.d.)을 복용하였습니다.
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경구 표준 치료 (Coartem 정제, 체중에 따른 용량, 라벨에 따름)
다른 이름들:
재구성된 용액의 정맥 내 투여로, 2.4 mg/kg 또는 3 mg/kg의 Artesunate
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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참가자 중 12시간에 Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) 감소율이 최소 90% 달성한 비율
기간: 12시간
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각 채취 시점에서 기생충혈증 평가를 위해 채혈이 수행되었습니다.
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12시간
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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48시간에 임상 성공을 달성한 참가자 비율
기간: 48시간
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임상적 성공은 다음과 같은 기준에 기반한 복합 종점이었습니다:
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48시간
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시간 경과에 따른 중증 말라리아 개별 징후를 보인 참가자 비율
기간: 기저선부터 29일차까지
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전 연구 기간 동안 중증 말라리아의 징후 존재 여부를 확인하기 위해 시간 경과에 따른 중증 말라리아의 개별 징후를 모니터링했습니다:
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기저선부터 29일차까지
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치료 후 용혈(초기 및 지연)이 발생한 참가자 비율
기간: 8일차 및 29일차
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치료 후 용혈(조기 및 지연)의 발생은 다음과 같이 정의되었습니다: 조기 용혈성 빈혈은 연구 시작 후 8일까지 발생하는 혈색소 수치의 10% 이상 감소 및 젖산탈수소효소(LDH) 수치가 390 U/L 초과로 증가하거나 기준선 대비 10% 이상 증가하는 것으로 정의되었습니다. 지연성 용혈성 빈혈은 연구 기간 중 정맥 투여 연구 약물(정맥용 아르테수네이트 또는 정맥용 시파가민) 시작 후 7일 이후에 발생하였습니다. 이 사건은 혈색소 수치의 10% 이상 감소와 함께 LDH 수치가 390 U/L 초과로 증가하거나 연구 8일차 측정값 대비 10% 이상 증가하는 특징을 보였습니다. |
8일차 및 29일차
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29일차에 신경학적 후유증이 있는 참가자의 비율
기간: 29일차
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기저선에서 신경학적 징후와 증상의 정도를 평가하고 추적 방문에서 신경학적 후유증의 정도를 모니터링하기 위해 상세한 신경학적 검사가 수행되었으며 관련 병력이 수집되었습니다.
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29일차
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Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) 감소율 90% 이상 달성 참가자 비율
기간: 24시간 및 48시간
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각 채집 시점에서 기생충혈증 평가를 위해 혈액 채취가 수행되었습니다.
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24시간 및 48시간
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기생충 제거 시간 (PCT)
기간: 최대 72시간
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기생충 제거 시간(PCT)은 첫 번째 투약 후부터 무성 생식체 기생충 형태가 처음으로 완전히 사라지고, 이후 최소 24시간 동안 지속적으로 사라진 상태를 유지할 때까지의 시간으로 정의되었습니다.
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최대 72시간
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기생충 제거 추정기(PCE) 경사 반감기
기간: 최대 72시간
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기생충 제거에 대한 경사 반감기(시간)는 WWARN(World Wide Antimalarial Resistance Network) 기생충 제거 추정기를 사용하여 각 환자에 대해 계산되었습니다.
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최대 72시간
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발열 소실까지의 시간 (FCT)
기간: 최대 72시간
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열 해소 시간(FCT)은 첫 투약 후부터 겨드랑이 체온이 37.5°C 이하로 떨어져 최소 24시간 동안 유지되거나 구강/고막/직장 체온이 38.0°C 이하로 떨어져 최소 24시간 동안 유지된 첫 번째 시간까지의 시간으로 정의되었습니다.
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최대 72시간
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P. Falciparum 기생충 감소 비율(PRR) (12시간, 24시간, 48시간)
기간: 12시간, 24시간, 48시간
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PRR는 기준 시점의 무성 말라리아 원충 수를 기준 시점 이후의 무성 말라리아 원충 수로 나눈 비율로 정의되었습니다.
기준 시점 이후의 무성 말라리아 원충 수가 0인 경우, 검출 한계값의 절반 값을 사용하여 비율을 계산하였습니다.
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12시간, 24시간, 48시간
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재발 및 재감염이 발생한 참가자 비율
기간: 29일
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재발은 초기 감염이 사라진 후 기저선에 존재했던 기생충과 동일한 유전자형을 가진 무성 생식 기생충이 나타나는 것으로 정의되었습니다.
재감염은 초기 감염이 사라진 후 기저선에 존재했던 기생충과 다른 유전자형을 가진 무성 생식 기생충이 나타나는 것으로 정의되었습니다.
재감염과 재발은 중합효소연쇄반응(PCR) 분석으로 확인되었습니다.
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29일
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경구 요법으로 전환할 시기
기간: 3일차부터 29일차까지
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IV 요법에서 Coartem(경구 요법의 표준 약물)으로 참가자를 전환하는 데 걸리는 시간이 분석되었습니다.
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3일차부터 29일차까지
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퇴원까지의 시간
기간: 3일차부터 29일차까지
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3일차부터 29일차까지
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기립불능에서 회복하는 데 걸리는 시간
기간: Day 1에서 Day 29까지
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기준선 대비 기립 불능 상태에서 회복되는 시간을 측정하여 참가자의 회복을 평가하기 위함입니다.
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Day 1에서 Day 29까지
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부작용 또는 심각한 부작용이 발생했거나 사망한 참가자 수
기간: Day 1부터 Day 29까지
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부작용(AE) 및 심각한 부작용(SAE)은 첫 투약부터 수집되었습니다.
사망을 포함한 일상적인 실험실 평가는 최종 추적 방문 시까지 또는 사건이 기준 등급 또는 그 이상으로 회복될 때까지, 또는 연구자가 사건을 안정적으로 평가할 때까지, 또는 참가자가 추적을 중단하거나 동의를 철회할 때까지 평가되었습니다.
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Day 1부터 Day 29까지
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IV Cipargamin의 관찰된 최대 혈장 농도(Cmax)
기간: 1일차 - 8일차
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약동학적 특성 분석을 위해 혈액 샘플을 채취했습니다.
Cmax는 시파르가민 투여 후 관찰된 최대(정점) 혈장 농도입니다.
Cmax는 기술 통계를 사용하여 목록화되고 요약되었습니다.
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1일차 - 8일차
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IV Cipargamin의 최대 관찰 약물 농도 발생 시점 (Tmax)
기간: Day 1 - Day 8
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약동학 특성 분석을 위해 혈액 샘플을 채취했습니다.
Tmax는 기술 통계를 사용하여 나열 및 요약되었습니다.
투약 후 시파가민의 최대 관찰된 혈장 농도에 도달하는 시간.
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Day 1 - Day 8
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IV Cipargamin의 시간 0부터 마지막 정량 가능 농도 시간까지의 혈청 농도-시간 곡선 하 면적(AUClast)
기간: Day 1 - Day 8
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약동학적 특성 평가를 위해 혈액 샘플을 수집하였습니다.
AUClast가 나열되고 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다.
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Day 1 - Day 8
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정맥 투여 시파가민의 투여 전(시간 0)부터 무한대 시간까지 외삽한 농도-시간 곡선하 면적(AUCinf)
기간: Day 1 - Day 8
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약동학적 특성 평가를 위해 혈액 샘플을 채취했습니다.
마지막 투여 후 AUC(0-inf)를 나열하고 기술 통계를 사용하여 요약했습니다.
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Day 1 - Day 8
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정맥 내 시파가민의 시간 0부터 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래 면적 (AUC0-24시간)
기간: 1일차 - 8일차
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약동학적 특성 평가를 위해 혈액 샘플이 채취되었습니다.
AUC(0-24h)는 기술 통계를 사용하여 나열되고 요약되었습니다.
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1일차 - 8일차
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IV Cipargamin의 말기 제거 반감기(T1/2)
기간: 1일차 - 8일차
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약동학적 특성 분석을 위해 혈액 샘플을 채취하였습니다.
마지막 투여 후 반감기는 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다.
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1일차 - 8일차
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정맥 내 시파가민 투여 시 전신 청소율(CL)
기간: 1일차 - 8일차
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약동학적 특성 평가를 위해 혈액 샘플을 수집했습니다.
마지막 투여 후 CL은 기술 통계를 사용하여 요약되었습니다.
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1일차 - 8일차
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정맥내 제거 후 말기 단계의 분포 용적 (Vz) - IV Cipargamin
기간: 1일차 - 8일차
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약동학 특성 평가를 위해 혈액 샘플을 채취하였습니다.
마지막 투여 후 Vz는 기술 통계를 사용하여 나열되고 요약되었습니다.
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1일차 - 8일차
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (기타 보조금/기금 번호: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (EudraCT 번호)
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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