Evaluar la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la cipargamina intravenosa en participantes con paludismo grave por Plasmodium falciparum
Un estudio adaptativo, aleatorizado, con control activo, abierto, de cohorte secuencial, multicéntrico para evaluar la eficacia, la seguridad, la tolerabilidad y la farmacocinética de la cipargamina intravenosa (KAE609) en participantes adultos y pediátricos con paludismo grave por Plasmodium falciparum (KARISMA: el papel de KAE609 en paludismo grave)
El objetivo de este estudio es identificar la dosis segura y eficaz de cipargamina intravenosa en participantes con paludismo moderado y grave.
El estudio también tiene la intención de evaluar el éxito del tratamiento clínico utilizando un criterio de valoración clínico novedoso para el desarrollo de fármacos en la malaria grave.
La malaria grave es una emergencia médica y afecta principalmente a niños pequeños en África. El artesunato inyectable es el estándar de atención para el tratamiento de la malaria grave y es muy eficaz. Sin embargo, la propagación de la resistencia a la artemisinina en Plasmodium falciparum en países asiáticos representa una amenaza para el tratamiento futuro de pacientes con esta enfermedad potencialmente mortal. Para mitigar este riesgo, existe la necesidad de otro fármaco en los países donde la malaria es endémica. El tratamiento con cipargamina da como resultado una eliminación rápida de parásitos, incluidos los parásitos resistentes a la artemisinina.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio fue un estudio adaptativo, multicéntrico, aleatorizado, de etiqueta abierta y de cohortes secuenciales en participantes de ≥12 años en las Cohortes 1-2 y <12 años hasta ≥6 meses en las Cohortes 3-5 con un diagnóstico de malaria por P. falciparum moderadamente grave (Cohorte 1) y grave (Cohortes 2-5). Este estudio investigó la eficacia (reducción de parásitos y resultado clínico), seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK) de diferentes regímenes de dosis intravenosas (IV) de cipargamina en comparación con artesunato IV.
Cohortes 1 y 2:
Los participantes fueron aleatorizados a uno de tres brazos de tratamiento en una proporción 1:1:1: dos brazos de tratamiento basados en cipargamina con niveles de dosis de 20 mg y 40 mg, y el brazo control con artesunato IV, un estándar de atención. El análisis de los resultados de las Cohortes 1 y 2 estaba planificado para determinar el rango de exposición seguro y eficaz y la dosis correspondiente (de manera ajustada al peso) para los participantes en las Cohortes 3 a 5.
Cohortes 3 a 5:
Los participantes fueron aleatorizados a 40 mg de cipargamina administrada de manera ajustada a la dosis y a la dosis estándar de artesunato IV en una proporción 1:1.
En todas las cohortes, los participantes en los brazos de cipargamina IV fueron tratados una vez al día durante al menos 24 horas (2 dosis en los puntos temporales 0 y 24 horas) y un máximo de 48 horas (3 dosis en los puntos temporales 0, 24 y 48 horas) y con artesunato IV como medicamento de rescate. Los participantes en el brazo de artesunato IV recibieron artesunato IV durante al menos 24 horas (3 dosis en los puntos temporales 0, 12 y 24 horas) y un máximo de 8 dosis (7 días), si era necesario. Los participantes en todos los brazos recibieron Coartem dos veces al día (b.i.d.) durante 3 días después de la terapia IV. El estudio se realizó en un entorno hospitalario y los participantes fueron seguidos hasta el día 29.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Burkina Faso, Burkina Faso, 2208
- Novartis Investigative Site
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Ouagadougou, Burkina Faso
- Novartis Investigative Site
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Abidjan, Costa de Marfil, 13BP972
- Novartis Investigative Site
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Agboville, Costa de Marfil, BP 154
- Novartis Investigative Site
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Siaya, Kenia, 2300
- Novartis Investigative Site
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Maputo Province
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Manhiça, Maputo Province, Mozambique, 1929
- Novartis Investigative Site
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Democratic Republic of Congo
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Kinsasha, Democratic Republic of Congo, República Democrática del Congo, BP 7948
- Novartis Investigative Site
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Kigali, Ruanda, BP 4560
- Novartis Investigative Site
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Tororo, Uganda, 10102
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
Cohorte 1: Participantes de ≥ 12 años con paludismo moderadamente grave según se define en (postración y/o vómitos repetidos) sin presencia de otros signos de paludismo grave (y con parasitemia elevada por P. falciparum (60 000-250 000 parásitos por µl)
- Cohortes posteriores 2 a 5: Participantes diagnosticados con paludismo grave según se define en la versión modificada de los criterios de la OMS y recuento de parásitos P. falciparum de ≥ 5000 por µl
- Cohorte 2: participantes de ≥ 12 años
- Cohorte 3: participantes de 6 a < 12 años
- Cohorte 4: participantes de 2 a < 6 años
- Cohorte 5: Participantes de ≥ 6 meses - < 2 años
Criterio de exclusión:
Criterios de exclusión que se aplican a todas las cohortes 1 a 5:
- Infecciones mixtas por Plasmodium
- Tratamiento con quinina o derivado de la artemisinina o cualquier otro fármaco antipalúdico o cualquier antibiótico con actividad antipalúdica conocida dentro de las 12 horas posteriores a la selección.
Signos/síntomas de desnutrición severa en general de acuerdo con las guías de la OMS:
- Menores de 18 años: <-3 puntajes Z del estándar de crecimiento de la OMS para peso para la talla/longitud (en niños < 5 años) o IMC para la edad (5-18 años), o circunferencia del brazo medio-superior muy baja (MUAC < 115 mm en niños < 12 años, < 160 mm 12-18 años), o edema con fóvea bilateral
- Mayores de 18 años: IMC < 16 kg/m2 o MUAC < 160 mm o edema con fóvea bilateral
Enfermedad subyacente conocida, afección quirúrgica o médica, que no esté relacionada con un evento en curso de malaria grave y que pueda poner en peligro la salud del participante en caso de participar en el estudio o que pueda alterar la distribución, el metabolismo o la excreción del tratamiento del estudio. Por ejemplo:
- trastornos neurológicos o neurodegenerativos,
- enfermedades cardíacas, renales o hepáticas, diabetes,
- epilepsia, parálisis cerebral,
- se sabe o se sospecha que es VIH-1 positivo y/o recibe tratamiento antirretroviral
- malignidad de cualquier sistema de órganos (que no sea carcinoma de células basales localizado de la piel o cáncer de cuello uterino in situ), tratada o no tratada, en los últimos 5 años, independientemente de si hay evidencia de recurrencia local o metástasis
- casos conocidos o sospechosos de infecciones activas o enfermedades febriles concurrentes como tuberculosis, fiebre tifoidea, COVID-19, etc.
Los criterios de exclusión adicionales son los siguientes:
Criterios de exclusión para la Cohorte 1:
- ALT > 5 veces el límite superior del rango normal (LSN), independientemente del nivel de bilirrubina total
- La bilirrubina total es > 3 mg/dL
- Peso corporal < 35 kg o > 75 kg
Criterios de exclusión para la cohorte 2:
- Peso corporal < 35 kg o > 75 kg
- Participantes con diagnóstico de paludismo moderadamente grave debido a vómitos repetidos sin presencia de ninguno de los síntomas del paludismo grave
Criterios de exclusión para las cohortes 3 a 5:
- Peso corporal de < 5 kg
- Participantes con diagnóstico de paludismo moderadamente grave debido a vómitos repetidos sin presencia de ninguno de los síntomas del paludismo grave
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Único
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: IV Cipargamin 20 mg
Los participantes recibieron cipargamín 20 mg por vía intravenosa, como mínimo dos dosis cada 24 horas, sin superar las 3 dosis, seguido de medicación oral (Coartem®, dos veces al día [b.i.d.] durante 3 días).
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Cipargamin, 20 mg o 40 mg, por administración intravenosa de solución inyectable
Otros nombres:
Estándar de cuidado oral (comprimidos de Coartem, dosificados según peso, según etiqueta)
Otros nombres:
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Experimental: IV Cipargamin 40 mg
Los participantes recibieron cipargamin 40 mg por vía intravenosa, como mínimo dos dosis cada 24 horas, sin superar 3 dosis, seguidas de medicación oral (Coartem®, dos veces al día [b.i.d.] durante 3 días).
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Cipargamin, 20 mg o 40 mg, por administración intravenosa de solución inyectable
Otros nombres:
Estándar de cuidado oral (comprimidos de Coartem, dosificados según peso, según etiqueta)
Otros nombres:
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Comparador activo: IV Artesunato
Los participantes recibieron artesunato por vía intravenosa según la etiqueta y seguido de medicación oral (Coartem® b.i.d. durante 3 días).
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Estándar de cuidado oral (comprimidos de Coartem, dosificados según peso, según etiqueta)
Otros nombres:
Artesunato, 2,4 mg/kg o 3 mg/kg, por administración intravenosa de solución reconstituida
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes que lograron al menos una reducción del 90% en Plasmodium Falciparum (P. Falciparum) a las 12 horas
Periodo de tiempo: 12 horas
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Se realizó una extracción de sangre en cada punto de recolección para evaluar la parasitemia.
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12 horas
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Porcentaje de participantes que logran el éxito clínico a las 48 horas
Periodo de tiempo: 48 horas
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El éxito clínico fue un criterio de valoración compuesto basado en los siguientes criterios:
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48 horas
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Porcentaje de participantes con signos individuales de malaria grave a lo largo del tiempo
Periodo de tiempo: Desde el inicio hasta el día 29
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Se monitorizaron los signos individuales de malaria grave a lo largo del tiempo para detectar la presencia de los siguientes signos de malaria grave durante toda la duración del estudio:
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Desde el inicio hasta el día 29
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Porcentaje de participantes que desarrollan hemólisis (temprana y tardía) después del tratamiento
Periodo de tiempo: Día 8 y Día 29
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El desarrollo (temprano y tardío) de hemólisis después de los tratamientos se definió de la siguiente manera: La anemia hemolítica temprana se definió como una disminución del 10% o más en los niveles de hemoglobina y un aumento de los niveles de lactato deshidrogenasa (LDH) a >390 U/L, o un aumento de >= 10% por encima del valor basal que ocurre hasta el Día 8 del estudio. La anemia hemolítica tardía ocurrió > 7 días después del inicio del fármaco de estudio parenteral (artesunato IV o cipargamina IV) durante el período de estudio. El evento se caracterizó por una disminución del 10% o más en los niveles de hemoglobina acompañada de un aumento de los niveles de LDH a >390 U/L, o un aumento de >= 10% en comparación con los valores medidos en el Día 8 del estudio. |
Día 8 y Día 29
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Porcentaje de Participantes con Secuelas Neurológicas en el Día 29
Periodo de tiempo: Día 29
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Se realizó un examen neurológico detallado y se recopiló el historial médico relevante para evaluar el alcance de los signos y síntomas neurológicos al inicio del estudio y para monitorizar el alcance de las secuelas neurológicas en las visitas de seguimiento.
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Día 29
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Porcentaje de participantes que lograron al menos un 90% de reducción en Plasmodium Falciparum (P. Falciparum)
Periodo de tiempo: 24 horas y 48 horas
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Se realizó una extracción de sangre en cada punto de recolección para la evaluación de parasitemia.
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24 horas y 48 horas
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Tiempo hasta la Eliminación del Parásito (PCT)
Periodo de tiempo: Hasta 72 horas
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El tiempo de eliminación de parásitos (PCT) se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta la primera desaparición total y continuada de formas de parásitos asexuales que se mantuvo al menos 24 horas más.
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Hasta 72 horas
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Estimador de Eliminación de Parásitos (PCE) Semivida de Pendiente
Periodo de tiempo: Hasta 72 horas
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La vida media de la pendiente (horas) para la eliminación de parásitos se calculó para cada paciente utilizando el Estimador de Eliminación de Parásitos de WWARN (World Wide Antimalarial Resistance Network).
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Hasta 72 horas
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Tiempo hasta la desaparición de la fiebre (FCT)
Periodo de tiempo: Hasta 72 horas
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El tiempo de desaparición de la fiebre (TDF) se definió como el tiempo transcurrido desde la primera dosis hasta el primer momento en que la temperatura corporal axilar disminuyó por debajo de 37,5 °C axilar o 38,0 °C oral/timpánica/rectal y permaneció por debajo de esos valores durante al menos 24 horas más.
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Hasta 72 horas
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Ratios de Reducción de Parásitos de P. Falciparum (PRR) a las 12, 24 y 48 Horas
Periodo de tiempo: 12 horas, 24 horas y 48 horas
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El PRR se definió como la relación entre los parásitos asexuales en el momento basal dividida por los parásitos asexuales después del momento basal.
Si el recuento de parásitos asexuales después del momento basal era 0, se utilizó la mitad del valor del límite de detección para calcular la relación.
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12 horas, 24 horas y 48 horas
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Porcentaje de Participantes con Recaída y Reinfección
Periodo de tiempo: Día 29
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La recrudescencia se definió como la aparición de parásitos asexuales después de la eliminación de la infección inicial con un genotipo idéntico al de los parásitos presentes al inicio del estudio.
La reinfección se definió como la aparición de parásitos asexuales después de la eliminación de la infección inicial con un genotipo diferente al de los parásitos presentes al inicio del estudio.
La reinfección y la recrudescencia se confirmaron mediante análisis de reacción en cadena de la polimerasa (PCR).
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Día 29
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Momento de cambiar a terapia oral
Periodo de tiempo: Día 3 a Día 29
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Se analizó el tiempo necesario para cambiar a los participantes de la terapia intravenosa a Coartem (tratamiento estándar para la terapia oral).
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Día 3 a Día 29
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Tiempo de Alta Hospitalaria
Periodo de tiempo: Día 3 a Día 29
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Día 3 a Día 29
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Tiempo de Recuperación de la Postración
Periodo de tiempo: Día 1 a Día 29
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Para evaluar la recuperación de los participantes según el tiempo de recuperación de la postración en comparación con el valor basal.
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Día 1 a Día 29
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Número de participantes con eventos adversos o eventos adversos graves, o que fallecieron
Periodo de tiempo: Día 1 a Día 29
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Los eventos adversos (EA) y los eventos adversos graves (EAG) se recogieron desde la primera administración de la dosis.
Las evaluaciones de laboratorio de rutina para la muerte se evaluaron hasta la última visita de seguimiento o hasta que el evento se resolvió hasta el grado basal o mejor, o el evento se consideró estable por el investigador, o el participante se perdió en el seguimiento o retiró su consentimiento.
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Día 1 a Día 29
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Concentración Máxima Plasmática Observada (Cmax) de Cipargamina IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
Cmax es la concentración plasmática máxima (pico) observada de cipargamina después de la administración de la dosis.
Se listó y resumió Cmax utilizando estadística descriptiva.
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Día 1 - Día 8
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Momento de Ocurrencia de la Concentración Máxima Observada del Fármaco (Tmax) de Cipargamín IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recolectaron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
Se listó y resumió el Tmax utilizando estadísticas descriptivas.
Tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima observada de cipargamin después de la administración de la dosis.
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Día 1 - Día 8
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Área Bajo la Curva de Concentración Sérica-Tiempo desde el Tiempo Cero hasta el Tiempo de la Última Concentración Cuantificable (AUClast) de Cipargamín IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
El AUClast se enumeró y resumió utilizando estadísticas descriptivas.
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Día 1 - Día 8
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Área Bajo la Curva de Concentración-Tiempo desde el Tiempo Cero (Pre-dosis) Extrapolada al Tiempo Infinito (AUCinf) de Cipargamín IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
Se listó y resumió el AUC(0-inf) tras la última dosis utilizando estadística descriptiva.
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Día 1 - Día 8
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Área Bajo la Curva de Concentración Plasmática-Tiempo Desde el Tiempo 0 a 24 Horas (AUC0-24horas) de Cipargamin IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
Se listó y resumió el AUC(0-24h) utilizando estadísticas descriptivas.
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Día 1 - Día 8
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Vida media de eliminación terminal (T1/2) de Cipargamin IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
La vida media tras la última dosis se resumió utilizando estadística descriptiva.
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Día 1 - Día 8
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Aclaramiento sistémico total para administración intravenosa (CL) de Cipargamin IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
La concentración plasmática posterior a la última dosis se resumió utilizando estadística descriptiva.
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Día 1 - Día 8
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Volumen de Distribución Durante la Fase Terminal Posterior a la Eliminación Intravenosa (Vz) de Cipargamina IV
Periodo de tiempo: Día 1 - Día 8
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Se recogieron muestras de sangre para la caracterización farmacocinética.
Vz tras la última dosis se enumeró y resumió utilizando estadísticas descriptivas.
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Día 1 - Día 8
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Director de estudio: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades transmitidas por vectores
- Enfermedades transmitidas por mosquitos
- Infecciones
- Infecciones por protozoos
- Enfermedades parasitarias
- Malaria
- Químicos orgánicos
- Preparaciones farmacéuticas
- Hidrocarburos
- Hidrocarburos, cíclico
- Terpenos
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos
- Hidrocarburos, aromáticos
- Compuestos policíclicos
- Químicos inorgánicos
- Combinaciones de drogas
- Especies reactivas de oxígeno
- Radicales libres
- Artemisininas
- Fluorenos
- Sesquiterpenos
- Lumefantrina
- Arteméter
- Artesunato
- Combinación de fármacos de arteméter y lumefantrina
- NITD 609
Otros números de identificación del estudio
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Otro número de subvención/financiamiento: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Número EudraCT)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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