Оценить эффективность, безопасность, переносимость и фармакокинетику внутривенного ципаргамина у участников с тяжелой малярией Plasmodium Falciparum
Адаптивное, рандомизированное, активно контролируемое, открытое, последовательное когортное, многоцентровое исследование для оценки эффективности, безопасности, переносимости и фармакокинетики внутривенного ципаргамина (КАЕ609) у взрослых и детей с тяжелой формой малярии Plasmodium falciparum (KARISMA - роль KAE609 в Тяжелая малярия)
Целью данного исследования является определение безопасной и эффективной дозы ципаргамина для внутривенного введения у участников с малярией средней и тяжелой степени.
Исследование также предназначено для оценки успеха клинического лечения с использованием новой клинической конечной точки для разработки лекарств от тяжелой малярии.
Тяжелая форма малярии требует неотложной медицинской помощи и поражает в основном детей младшего возраста в Африке. Инъекционный артесунат является стандартом лечения тяжелой малярии и отличается высокой эффективностью. Однако распространение резистентности к артемизинину у Plasmodium falciparum в странах Азии представляет угрозу для будущего лечения пациентов с этим опасным для жизни заболеванием. Чтобы снизить этот риск, в странах, эндемичных по малярии, необходим еще один препарат. Лечение ципаргамином приводит к быстрой элиминации паразитов, в том числе резистентных к артемизинину.
Обзор исследования
Статус
Условия
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Данное исследование представляло собой адаптивное, многоцентровое, рандомизированное, открытое исследование последовательных когорт у участников в возрасте ≥12 лет в Когортах 1-2 и <12 лет до ≥6 месяцев в Когортах 3-5 с диагнозом умеренно тяжелой (Когорта 1) и тяжелой малярии P. falciparum (Когорты 2-5). В этом исследовании изучались эффективность (снижение паразитемии и клинический исход), безопасность, переносимость и фармакокинетика (ФК) различных внутривенных (в/в) дозовых режимов ципаргамина в сравнении с в/в артесунатом.
Когорты 1 и 2:
Участники были рандомизированы в одно из трех лечебных групп в соотношении 1:1:1: две группы лечения на основе ципаргамина с уровнями доз 20 мг и 40 мг, и контрольная группа с в/в артесунатом, являющимся стандартом терапии. Планировалось, что анализ результатов Когорт 1 и 2 будет использован для определения безопасного и эффективного диапазона экспозиции и соответствующей дозы (с коррекцией по весу) для участников в Когортах 3–5.
Когорты 3–5:
Участники были рандомизированы для получения 40 мг ципаргамина, вводимого в дозе, скорректированной по весу, и стандартной дозы в/в артесуната в соотношении 1:1.
Во всех когортах участники в группах в/в ципаргамина получали лечение один раз в сутки в течение как минимум 24 часов (2 дозы в моменты времени 0 и 24 часа) и максимум 48 часов (3 дозы в моменты времени 0, 24 и 48 часов) и получали в/в артесунат в качестве препарата для спасения. Участники в группе в/в артесуната получали в/в артесунат в течение как минимум 24 часов (3 дозы в моменты времени 0, 12 и 24 часа) и максимум 8 доз (7 дней), если это было необходимо. Участники во всех группах получали Коартем два раза в день (дважды в сутки) в течение 3 дней после внутривенной терапии. Исследование проводилось в условиях стационара, и наблюдение за участниками продолжалось до 29-го дня.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Abidjan, Берег Слоновой Кости, 13BP972
- Novartis Investigative Site
-
Agboville, Берег Слоновой Кости, BP 154
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Burkina Faso, Буркина-Фасо, 2208
- Novartis Investigative Site
-
Ouagadougou, Буркина-Фасо
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Democratic Republic of Congo
-
Kinsasha, Democratic Republic of Congo, Демократическая Республика Конго, BP 7948
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Siaya, Кения, 2300
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
Maputo Province
-
Manhiça, Maputo Province, Мозамбик, 1929
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Kigali, Руанда, BP 4560
- Novartis Investigative Site
-
-
-
-
-
Tororo, Уганда, 10102
- Novartis Investigative Site
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Когорта 1: участники в возрасте ≥ 12 лет с умеренно тяжелой малярией, как определено в (прострация и/или повторная рвота), без наличия других признаков тяжелой малярии (и с высокой паразитемией P. falciparum (60 000–250 000 паразитов на мкл).
- Последующие когорты 2–5: у участников диагностирована тяжелая форма малярии, как определено в модифицированной версии критериев ВОЗ, и количество паразитов P. falciparum ≥ 5000 на мкл.
- Когорта 2: участники в возрасте ≥ 12 лет.
- Когорта 3: участники в возрасте от 6 до < 12 лет.
- Когорта 4: участники в возрасте от 2 до 6 лет.
- Когорта 5: участники в возрасте от ≥ 6 месяцев до < 2 лет.
Критерий исключения:
Критерии исключения, применимые ко всем когортам с 1 по 5:
- Смешанные инфекции Plasmodium
- Лечение хинином или производным артемизинина или любым другим противомалярийным препаратом или любым антибиотиком с известной противомалярийной активностью в течение 12 часов после скрининга.
Признаки/симптомы тяжелой недостаточности питания в соответствии с рекомендациями ВОЗ:
- До 18 лет: <-3 Z-показателей стандарта роста ВОЗ для массы тела к росту/длине тела (у детей младше 5 лет) или ИМТ для возраста (5–18 лет) или очень низкая окружность середины плеча (MUAC). < 115 мм у детей < 12 лет, < 160 мм у детей 12–18 лет) или двусторонний точечный отек
- Старше 18 лет: ИМТ < 16 кг/м2 или MUAC < 160 мм или двусторонний точечный отек.
Известное основное заболевание, хирургическое или медицинское состояние, которое не связано с текущим случаем тяжелой малярии и которое может поставить под угрозу здоровье участника в случае участия в исследовании или которое может изменить распределение, метаболизм или экскрецию исследуемого препарата. Например:
- неврологические или нейродегенеративные расстройства,
- заболевания сердца, почек или печени, сахарный диабет,
- эпилепсия, детский церебральный паралич,
- известный или подозреваемый ВИЧ-1-положительный и/или получающий антиретровирусное лечение
- злокачественное новообразование любой системы органов (кроме локализованной базально-клеточной карциномы кожи или рака шейки матки in situ), пролеченное или нелеченное в течение последних 5 лет, независимо от наличия признаков местного рецидива или метастазов
- известные или предполагаемые случаи активных инфекций или сопутствующих лихорадочных заболеваний, таких как туберкулез, брюшной тиф, COVID-19 и т. д.
Дополнительные критерии исключения:
Критерии исключения для когорты 1:
- АЛТ более чем в 5 раз превышает верхнюю границу нормы (ВГН), независимо от уровня общего билирубина.
- Общий билирубин > 3 мг/дл
- Масса тела < 35 кг или > 75 кг
Критерии исключения для когорты 2:
- Масса тела < 35 кг или > 75 кг
- У участников диагностирована малярия средней тяжести из-за повторяющейся рвоты без наличия каких-либо симптомов тяжелой малярии.
Критерии исключения для когорт с 3 по 5:
- Масса тела < 5 кг
- У участников диагностирована малярия средней тяжести из-за повторяющейся рвоты без наличия каких-либо симптомов тяжелой малярии.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Последовательное назначение
- Маскировка: Одинокий
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Ципаргамин 20 мг внутривенно
Участники получали внутривенно ципаргамин 20 мг, как минимум две дозы каждые 24 часа, не более 3 доз, после чего переходили на пероральный препарат (Коартем®, два раза в день [два раза в сутки] в течение 3 дней).
|
Ципаргамин, 20 мг или 40 мг, путем внутривенного введения раствора для инъекций
Другие имена:
Стандарт перорального лечения (таблетки Коартем, дозировка по весу, согласно инструкции)
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Внутривенно Ципаргамин 40 мг
Участники получали внутривенно ципаргамин 40 мг, как минимум две дозы каждые 24 часа, не более 3 доз с последующим переходом на пероральный приём препарата (Коартем®, два раза в день [b.i.d.] в течение 3 дней).
|
Ципаргамин, 20 мг или 40 мг, путем внутривенного введения раствора для инъекций
Другие имена:
Стандарт перорального лечения (таблетки Коартем, дозировка по весу, согласно инструкции)
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Внутривенный артезунат
Участники получали артезунат внутривенно в соответствии с инструкцией и затем пероральный препарат (Коартем® дважды в день в течение 3 дней).
|
Стандарт перорального лечения (таблетки Коартем, дозировка по весу, согласно инструкции)
Другие имена:
Артесунат, 2,4 мг/кг или 3 мг/кг, путем внутривенного введения восстановленного раствора
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников, достигших как минимум 90% снижения уровня Plasmodium falciparum (P. falciparum) через 12 часов
Временное ограничение: 12 часов
|
Забор крови проводился в каждый момент сбора для оценки паразитемии.
|
12 часов
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Процент участников, достигших клинического успеха через 48 часов
Временное ограничение: 48 часов
|
Клинический успех был составной конечной точкой, основанной на следующих критериях:
|
48 часов
|
|
Процент участников с отдельными признаками тяжелой малярии с течением времени
Временное ограничение: С момента начала исследования до 29 дня
|
Индивидуальные признаки тяжелой малярии отслеживались в течение всего периода исследования на наличие следующих признаков тяжелой малярии:
|
С момента начала исследования до 29 дня
|
|
Процент участников, у которых развился гемолиз (ранний и отсроченный) после лечения
Временное ограничение: День 8 и День 29
|
Развитие (раннее и отсроченное) гемолиза после лечения определялось следующим образом: Ранняя гемолитическая анемия определялась как снижение уровня гемоглобина на 10% или более и повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) до >390 Ед/л, или повышение на >=10% по сравнению с исходным уровнем, происходящее до 8-го дня исследования. Отсроченная гемолитическая анемия возникала > 7 дней после начала парентерального введения исследуемого препарата (внутривенно артесунат или внутривенно ципаргамин) в течение периода исследования. Событие характеризовалось снижением уровня гемоглобина на 10% или более, сопровождаемым повышением уровня ЛДГ до >390 Ед/л, или повышением на >=10% по сравнению со значениями, измеренными на 8-й день исследования. |
День 8 и День 29
|
|
Процент участников с неврологическими последствиями на 29-й день
Временное ограничение: День 29
|
Было проведено подробное неврологическое обследование и собраны соответствующие данные анамнеза для оценки степени выраженности неврологических признаков и симптомов на исходном уровне, а также для мониторинга степени неврологических последствий в ходе контрольных визитов.
|
День 29
|
|
Процент участников, достигших как минимум 90% снижения Plasmodium Falciparum (P. Falciparum)
Временное ограничение: 24 часа и 48 часов
|
Забор крови выполнялся в каждый момент сбора для оценки паразитемии.
|
24 часа и 48 часов
|
|
Время до полного очищения от паразитов (PCT)
Временное ограничение: До 72 часов
|
Время очищения от паразитов (PCT) определялось как время от первой дозы до первого полного и непрерывного исчезновения бесполых форм паразитов, которое сохранялось как минимум ещё 24 часа.
|
До 72 часов
|
|
Оценщик очистки от паразитов (PCE): период полувыведения наклона
Временное ограничение: До 72 часов
|
Период полувыведения по наклону (часы) для очищения от паразитов был рассчитан для каждого пациента с использованием WWARN (Всемирная сеть по устойчивости к противомалярийным препаратам) Оценщика очищения от паразитов.
|
До 72 часов
|
|
Время до исчезновения лихорадки (FCT)
Временное ограничение: До 72 часов
|
Время исчезновения лихорадки (ВИЛ) определялось как время от приема первой дозы до первого момента, когда аксиллярная температура тела снижалась ниже и оставалась ниже 37,5°C аксиллярно или 38,0°C орально/тимпанически/ректально в течение как минимум следующих 24 часов.
|
До 72 часов
|
|
Коэффициенты снижения паразитов P. Falciparum (КСП) через 12, 24 и 48 часов
Временное ограничение: 12 часов, 24 часа и 48 часов
|
PRR определялся как отношение количества бесполых паразитов на исходном уровне, деленное на количество бесполых паразитов после исходного уровня.
Если количество бесполых паразитов после исходного уровня было равно 0, для расчета отношения использовалось половина значения предела обнаружения.
|
12 часов, 24 часа и 48 часов
|
|
Процент участников с рецидивом и повторным инфицированием
Временное ограничение: День 29
|
Рецидив определялся как появление бесполых паразитов после очищения от первоначальной инфекции с генотипом, идентичным генотипу паразитов, присутствовавших на исходном уровне.
Повторное заражение определялось как появление бесполых паразитов после очищения от первоначальной инфекции с генотипом, отличным от генотипа паразитов, присутствовавших на исходном уровне.
Повторное заражение и рецидив подтверждались с помощью анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР).
|
День 29
|
|
Время перейти на пероральную терапию
Временное ограничение: С 3-го по 29-й день
|
Был проанализирован период перевода участников с внутривенной терапии на Коартем (стандартный препарат для пероральной терапии).
|
С 3-го по 29-й день
|
|
Время до выписки из больницы
Временное ограничение: День 3 – День 29
|
День 3 – День 29
|
|
|
Время восстановления после прострации
Временное ограничение: С 1-го по 29-й день
|
Для оценки восстановления участников, измеряемого по времени восстановления от прострации по сравнению с исходным уровнем.
|
С 1-го по 29-й день
|
|
Количество участников с нежелательными явлениями или серьезными нежелательными явлениями, либо умерших
Временное ограничение: День 1 по День 29
|
Нежелательные явления (НЯ) и серьезные нежелательные явления (СНЯ) регистрировались с момента первого приема препарата.
Оценки стандартных лабораторных показателей проводились до последнего визита наблюдения или до тех пор, пока явление не разрешалось до исходной степени тяжести или лучше, или явление оценивалось исследователем как стабильное, или участник был потерян для наблюдения или отозвал согласие.
|
День 1 по День 29
|
|
Наблюдаемая максимальная концентрация в плазме (Cmax) внутривенного ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Для фармакокинетической характеристики были собраны образцы крови.
Cmax - это максимальная (пиковая) наблюдаемая концентрация ципаргамина в плазме после введения дозы.
Cmax была представлена и обобщена с использованием описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
|
Время достижения максимальной концентрации лекарственного средства (Tmax) для внутривенного введения Ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Для характеристики фармакокинетики были собраны образцы крови.
Tmax был представлен и обобщен с использованием описательной статистики.
Время достижения максимальной наблюдаемой концентрации ципаргамина в плазме после введения дозы.
|
День 1 - День 8
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в сыворотке от времени от нулевого времени до времени последней определяемой концентрации (AUClast) для внутривенного введения ципаргамина
Временное ограничение: День 1 – День 8
|
Кровь отбирали для характеристики фармакокинетики.
AUClast был представлен и обобщен с использованием описательной статистики.
|
День 1 – День 8
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации от времени от нулевого момента времени (до дозы), экстраполированная до бесконечного времени (AUCinf) для внутривенного введения ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Были собраны образцы крови для характеристики фармакокинетики.
AUC(0-inf) после последней дозы была перечислена и обобщена с использованием описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
|
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 24 часов (AUC0-24часа) для внутривенного введения ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Были собраны образцы крови для характеристики фармакокинетики.
AUC(0-24ч) была представлена и обобщена с использованием описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
|
Период полувыведения (T1/2) внутривенного ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Для характеристики фармакокинетики были собраны образцы крови.
Период полувыведения после последней дозы был обобщен с использованием описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
|
Общий системный клиренс при внутривенном введении (CL) внутривенного ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Для характеристики фармакокинетики были собраны образцы крови.
CL после последней дозы был обобщён с помощью описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
|
Объем распределения в терминальной фазе после внутривенной элиминации (Vz) внутривенного ципаргамина
Временное ограничение: День 1 - День 8
|
Были собраны образцы крови для характеристики фармакокинетики.
Vz после последней дозы был перечислен и обобщен с использованием описательной статистики.
|
День 1 - День 8
|
Соавторы и исследователи
Спонсор
Следователи
- Директор по исследованиям: Novartis Pharmaceuticals, Novartis Pharmaceuticals
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Действительный)
Завершение исследования (Действительный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Трансмиссивные болезни
- Болезни, передающиеся комарами
- Инфекции
- Протозойные инфекции
- Паразитарные заболевания
- Малярия
- Органические химические вещества
- Фармацевтические препараты
- Углеводороды
- Углеводороды, циклические
- Терпена
- Полициклические ароматические углеводороды
- Углеводороды, ароматные
- Полициклические соединения
- Неорганические химические вещества
- Лекарственные комбинации
- Реактивные виды кислорода
- Свободные радикалы
- Артемизинины
- Флуор
- Sesquiterpenes
- Люмефантрин
- Артеметер
- Артесунат
- Артеметер, комбинация люмефантрина
- NITD 609
Другие идентификационные номера исследования
- CKAE609B12201
- 217692/Z/19/Z (Другой номер гранта/финансирования: Wellcome Trust and EDCTP within the PAMAFRICA Grant)
- 2020-005035-70 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Описание плана IPD
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .