ロシアで分離された現代の院内グラム「-」病原体に対するセフトロザン-タゾバクタムのインビトロ活性

耐性グラム陰性菌による感染症はますます蔓延しており、治療が難しく、罹患率と死亡率が高いため、世界中で公衆衛生に対する深刻な脅威となっています。 院内感染の中で、最も大きな脅威は、多剤耐性 (MDR) および広範薬剤耐性 (XDR) グラム陰性菌による感染です。 最も問題があるのは、最も頻繁に分離される MDR 細菌 (Enterococcus faecium、Staphylococcus aureus、Klebsiella pneumoniae、Acinetobacter baumannii、Pseudomonas aeruginosa、および Enterobacter spp) の頭字語である ESKAPE 微生物です。

拡張スペクトル β-ラクタマーゼ (ESBL) は、グラム陰性病原体における抗菌薬耐性の主要な原因として浮上しています。 これらの酵素は、通常、プラスミド由来の遺伝子によってコードされ、ペニシリン、セファロスポリン、およびアズトレオナムに対する耐性を付与します。 さらに、細菌におけるそれらの存在は、フルオロキノロン、アミノグリコシド、トリメトプリム-スルファメトキサゾール、β-ラクタム/β-ラクタマーゼ阻害剤の組み合わせなど、他のクラスの非ペニシリン系抗生物質に対する耐性と関連しています。 したがって、ESBL 産生生物は、多剤耐性表現型を持っていることがよくあります。 さらに、ESBL の生産は、死亡率の増加、入院期間の延長、効果的な治療の開始の遅れ、退院時の機能状態の低下、および医療費の増加など、深刻な臨床的および経済的転帰と関連しています。

最近のカルバペネム耐性腸内細菌科 (CRE) による感染症の出現と拡大は、カルバペネムがグラム陰性病原体の耐性菌株に対する防御の最後の線を表しているため、懸念されています [6]。 腸内細菌科で最も臨床的に関連するカルバペネマーゼは、OXA-48 グループのクラス D 酵素、KPC タイプのクラス A 酵素、および亜鉛依存性クラス B メタロ-β-ラクタマーゼ (MβL) であり、主に VIM、IMP、そしてNDMタイプ。

カルバペネマーゼを産生する腸内細菌は、衰弱した免疫不全患者に重篤な感染症を引き起こし、入院期間の長期化と死亡率の増加に関連しており、研究集団によっては 24% から 70% にまで及ぶ [8,9]。 これらの患者の重篤な状態を考えると、治療はタイムリーかつ迅速に有効でなければなりません。 しかし、治療の選択肢は明らかに限られています。

環境細菌緑膿菌は、特に集中治療室で最も重要な院内病原体の 1 つです。 内因性および後天性抗生物質耐性により、緑膿菌は最も治療が困難な生物の 1 つになります。 緑膿菌の高い固有の抗生物質耐性は、いくつかのメカニズムによるものです。低い外膜透過性、AmpC β-ラクタマーゼの産生、およびさまざまな多剤耐性排出ポンプをコードする多数の遺伝子の存在です[10]。 OprD の喪失は、カルバペネムに対する耐性の最も一般的なメカニズムであり、イミペネムに対する耐性とメロペネムに対する感受性の低下に関連しています [11]。

米国では、特に腹腔内感染症の入院患者の間で、拡張スペクトルβ-ラクタマーゼ産生腸内細菌科、カルバペネム耐性腸内細菌科、および多剤耐性緑膿菌とアシネトバクター・バウマニの割合が2000年以来着実に増加しています。 、尿路感染症、人工呼吸器関連肺炎、および菌血症 [12]。

ロシアでは、院内病原体の抗菌薬耐性に関する国家多施設調査研究「MARATHON」(2011-2012) によると、抗菌薬耐性の重要な問題がいくつかあります。 ロシアの 18 都市の 25 の病院でデータが収集されました (1700 株)。 腸内細菌科分離株は、すべての細菌院内分離株の 33.7% を合わせて構成していました。 ESBL の産生は、すべての分離株の 78.2% で検出されました [13]。 したがって、第 3 世代に対する耐性の頻度が非常に高くなります。 腸内細菌科のすべての種 (> 80%) および特に K. Pneumoniae (> 90%) のセファロスポリンは、主に ESBL (78%) の広がりにより、腸内細菌科によって引き起こされる院内感染の経験的治療におけるそれらの使用の可能性を複雑にする [ 14]。

腸内細菌科のカルバペネムに対する耐性レベルは、メロペネムに対する非感受性 - 2.8%、イミペネムに対する - 8.4%、エルタペネムに対する - 14.0% (カルバペネマーゼによる付与を含む - 分離株 OXA-48 の 3.7% (3.3%)、NDM ( 0.4%) [13]。

カルバペネムは院内腸内細菌科の菌株のほとんど (86 ～ 97%) に対して活性があるという事実にもかかわらず、カルバペネムに耐性のある分離株の割合が急速に増加しています [14]。

ロシアでは、緑膿菌が最も一般的な院内病原体であり、すべての院内分離菌の 20.2% を占めています。 カルバペネムに対する緑膿菌の高レベルの耐性と MBL の高レベルが検出されました。イミペネムに対する耐性 - 88.0%、メロペネムに対する耐性 - 66.8%、分離株の 28.3% で VIM 型 MBL によって付与された耐性を含みます [15]。

上記の日付は、新しい抗菌薬を開発する必要性を示しています。 抗菌薬に対する耐性が高まる時代において、セフトロザン-タゾバクタムは、ESBL-腸内細菌科およびカルバペネム耐性緑膿菌を含む多剤耐性グラム陰性菌によって引き起こされる感染症に対する追加の治療オプションを臨床医に提供します[16]。 インビトロでは、セフトロザン-タゾバクタムは緑膿菌に対して活性であることが示されており、腸内細菌科に対して高い活性を示しています[17]。 セフトロザン-タゾバクタムは、いくつかの ESBL および TEM、SHV、CTX-M、および OXA グループの他のベータラクタマーゼの存在下で、腸内細菌科に対する in vitro 活性を示しました。

この研究では、拡張スペクトルセファロスポリンおよびカルバペネムに対する耐性を持つものを含む、腸内細菌科および緑膿菌の現代の臨床分離株に対するセフトロザン-タゾバクタムの活性を評価します。 また、TEM、SHV、CTX-M、および GES 型のさまざまな ESBL、ならびにクラス A (KPC、GEScarb.)、クラス D (OXA-48 様)、およびクラスのカルバペネマーゼの有病率も評価します。 B (NDM、VIM、IMP) および院内分離株に対するセフトロザン-タゾバクタムおよびその他の抗菌薬の in vitro 活性を、それらのベータ-ラクタマーゼ含有量に関して評価します。 この研究の結果は、ロシアの病院におけるセフトロザン-タゾバクタムの役割の理解を深めるのに役立ちます。