In-vitro-Aktivität von Ceftolozan-Tazobactam gegen zeitgenössische nosokomiale Gram "-"-Pathogene, die in Russland isoliert wurden

Infektionen durch resistente gramnegative Bakterien nehmen immer mehr zu und stellen heute weltweit eine ernsthafte Bedrohung für die öffentliche Gesundheit dar, da sie schwer zu behandeln sind und mit hohen Morbiditäts- und Mortalitätsraten einhergehen. Unter den nosokomialen Infektionen stellen Infektionen, die durch multiresistente (MDR) und weitgehend resistente (XDR) gramnegative Erreger verursacht werden, die größte Bedrohung dar. Am problematischsten sind die ESKAPE-Mikroorganismen, ein Akronym für die am häufigsten isolierten MDR-Bakterien (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa und Enterobacter spp).

Extended-Spectrum-β-Laktamasen (ESBLs) haben sich als Hauptquelle für antimikrobielle Resistenz bei gramnegativen Krankheitserregern herausgestellt. Diese Enzyme, die im Allgemeinen von Plasmidgenen kodiert werden, verleihen Resistenz gegen Penicilline, Cephalosporine und Aztreonam. Darüber hinaus wurde ihr Vorkommen in Bakterien mit Resistenzen gegen andere Klassen von Nicht-Penicillin-Antibiotika in Verbindung gebracht, darunter Fluorchinolone, Aminoglykoside, Trimethoprim-Sulfamethoxazol und β-Lactam/β-Lactamase-Inhibitor-Kombinationen. Daher besitzen ESBL-produzierende Organismen häufig einen Multidrug-Resistenz-Phänotyp. Darüber hinaus wurde die ESBL-Produktion mit schwerwiegenden nachteiligen klinischen und wirtschaftlichen Folgen in Verbindung gebracht, einschließlich erhöhter Sterblichkeit, längerer Verweildauer, Verzögerung bei der Einleitung einer wirksamen Therapie, verringertem Funktionsstatus bei der Entlassung und erhöhten Pflegekosten.

Das jüngste Auftreten und die Ausbreitung von Infektionen durch Carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) sind besorgniserregend, da Carbapeneme eine letzte Verteidigungslinie gegen resistente Stämme gramnegativer Pathogene darstellten [6]. Die klinisch relevantesten Carbapenemasen in Enterobacteriaceae sind die Klasse-D-Enzyme der OXA-48-Gruppe, Klasse-A-Enzyme des KPC-Typs und die zinkabhängigen Klasse-B-Metallo-β-Lactamasen (MβLs), vertreten hauptsächlich durch VIM, IMP, und NDM-Typ.

Carbapenemase-produzierende Enterobakterien verursachen schwere Infektionen bei geschwächten und immungeschwächten Patienten in Verbindung mit verlängerten Krankenhausaufenthalten und erhöhten Sterblichkeitsraten, die je nach Studienpopulation zwischen 24 % und bis zu 70 % liegen [8,9]. Angesichts des kritischen Zustands dieser Patienten sollte die Behandlung rechtzeitig und schnell wirksam sein. Allerdings sind die therapeutischen Möglichkeiten offensichtlich begrenzt.

Das Umweltbakterium P. aeruginosa ist einer der wichtigsten nosokomialen Erreger, insbesondere auf Intensivstationen. Intrinsische und erworbene Antibiotikaresistenz machen P. aeruginosa zu einem der am schwierigsten zu behandelnden Organismen. Die hohe intrinsische Antibiotikaresistenz von P. aeruginosa ist auf mehrere Mechanismen zurückzuführen: eine geringe Permeabilität der Außenmembran, die Produktion einer AmpC-β-Lactamase und das Vorhandensein zahlreicher Gene, die für verschiedene Multidrug-Resistenz-Effluxpumpen kodieren[10]. Der Verlust von OprD ist der häufigste Resistenzmechanismus gegenüber Carbapenemen und ist mit einer Resistenz gegenüber Imipenem und einer verringerten Empfindlichkeit gegenüber Meropenem verbunden [11].

In den Vereinigten Staaten ist seit 2000 ein stetiger Anstieg der Raten von Extended-Spectrum-β-Lactamase-produzierenden Enterobacteriaceae, Carbapenem-resistenten Enterobacteriaceae und multiresistenten Stämmen von Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii zu verzeichnen, insbesondere bei Krankenhauspatienten mit intraabdominalen Infektionen , Harnwegsinfektionen, beatmungsassoziierte Pneumonie und Bakteriämie [12].

In Russland gibt es laut der nationalen multizentrischen Überwachungsstudie zur antimikrobiellen Resistenz nosokomialer Krankheitserreger „MARATHON“ (2011-2012) einige Schlüsselthemen der Antibiotikaresistenz. Die Daten wurden in 25 Krankenhäusern in 18 Städten Russlands (1700 Isolate) gesammelt. Enterobacteriaceae-Isolate machten zusammen 33,7 % aller bakteriellen nosokomialen Isolate aus. Die Produktion von ESBL wurde in 78,2 % aller Isolate nachgewiesen [13]. Daher gibt es eine extrem hohe Häufigkeit von Resistenzen gegen die 3. Generation. Cephalosporine in allen Arten von Enterobacteriaceae (> 80 %) und insbesondere K. pneumoniae (> 90 %), hauptsächlich aufgrund der Ausbreitung von ESBL (78 %), was die Möglichkeit ihrer Verwendung bei der empirischen Behandlung von durch Enterobacteriaceae verursachten nosokomialen Infektionen erschwert [ 14].

Der Resistenzgrad gegenüber Carbapenemen bei Enterobacteriaceae war: Nicht-Empfindlichkeit gegenüber Meropenem – 2,8 %, gegenüber Imipenem – 8,4 %, gegenüber Ertapenem – 14,0 %, einschließlich übertragen durch Carbapenemasen – 3,7 % der Isolate OXA-48 (3,3 %), NDM ( 0,4 %) [13].

Trotz der Tatsache, dass die Carbapeneme gegen die meisten (86–97 %) der nosokomialen Enterobacteriaceae-Stämme aktiv sind, nimmt der Anteil der gegen Carbapeneme resistenten Isolate rapide zu [14].

In Russland ist P. aeruginosa der häufigste nosokomiale Erreger und macht 20,2 % aller bakteriellen nosokomialen Isolate aus. Die hohe Resistenz von P. aeruginosa gegenüber Carbapenemen und ein hohes Maß an MBL wurden nachgewiesen: Resistenz gegen Imipenem – 88,0 %, gegen Meropenem – 66,8 %, einschließlich Resistenz durch MBL vom VIM-Typ bei 28,3 % der Isolate [15].

Das obige Datum zeigt die Notwendigkeit, neue antimikrobielle Mittel zu entwickeln. In einer Zeit zunehmender Resistenzen gegen Antibiotika bietet Ceftolozan-Tazobactam Klinikern eine zusätzliche Behandlungsoption für Infektionen, die durch multiresistente gramnegative Organismen verursacht werden, darunter ESBL-Enterobacteriaceae und Carbapenem-resistente P. aeruginosa[16]. Ceftolozan-Tazobactam hat sich in vitro als aktiv gegen P. aeruginosa erwiesen und zeigt eine hohe Aktivität gegen Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozan-Tazobactam zeigte in vitro Aktivität gegen Enterobacteriaceae in Gegenwart einiger ESBLs und anderer Betalactamasen der TEM-, SHV-, CTX-M- und OXA-Gruppen.

Diese Studie wird die Aktivität von Ceftolozan-Tazobactam gegenüber aktuellen klinischen Isolaten der Familie Enterobacteriaceae und P. aeruginosa, einschließlich solcher mit Resistenz gegen Cephalosporine und Carbapeneme mit erweitertem Spektrum, bewerten. Es wird auch die Prävalenz verschiedener ESBLs des TEM-, SHV-, CTX-M- und GES-Typs sowie Carbapenemasen der Klasse A (KPC, GEScarb.), Klasse D (OXA-48-ähnlich) und Klasse bewerten B (NDM, VIM, IMP) und wird die In-vitro-Aktivitäten von Ceftolozan-Tazobactam und anderen Antibiotika gegen nosokomiale Isolate in Bezug auf ihren Beta-Lactamase-Gehalt bewerten. Die Ergebnisse dieser Studie werden dazu beitragen, das Verständnis der Rolle von Ceftolozan-Tazobactam in russischen Krankenhäusern zu verbessern.