In vitro activiteit van ceftolozaan-tazobactam tegen hedendaagse nosocomiale Gram "-" pathogenen geïsoleerd in Rusland

Infecties veroorzaakt door resistente gramnegatieve bacteriën komen steeds vaker voor en vormen nu wereldwijd een ernstige bedreiging voor de volksgezondheid omdat ze moeilijk te behandelen zijn en gepaard gaan met hoge morbiditeit en mortaliteit. Onder nosocomiale infecties zijn infecties veroorzaakt door multiresistente (MDR) en uitgebreid resistente (XDR) gramnegatieve pathogenen de grootste bedreiging. Het meest problematisch zijn de ESKAPE-micro-organismen, een acroniem van de meest geïsoleerde MDR-bacteriën (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa en Enterobacter spp).

Extended-spectrum β-lactamasen (ESBL's) zijn naar voren gekomen als een belangrijke bron van antimicrobiële resistentie bij gramnegatieve pathogenen. Over het algemeen gecodeerd door plasmidegenen, verlenen deze enzymen resistentie tegen penicillines, cefalosporines en aztreonam. Bovendien is hun aanwezigheid in bacteriën in verband gebracht met resistentie tegen andere klassen van niet-penicilline-antibiotica, waaronder fluorchinolonen, aminoglycosiden, trimethoprim-sulfamethoxazol en combinaties van β-lactam/β-lactamaseremmers. ESBL-producerende organismen hebben dus vaak een multidrug-resistentie fenotype. Bovendien is de productie van ESBL in verband gebracht met ernstige nadelige klinische en economische resultaten, waaronder verhoogde mortaliteit, langere opnameduur, vertraging bij het instellen van effectieve therapie, verminderde functionele status bij ontslag en hogere zorgkosten.

De recente opkomst en verspreiding van infecties veroorzaakt door carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) is zorgwekkend omdat carbapenems een laatste verdedigingslinie vormden tegen resistente stammen van gramnegatieve pathogenen [6]. De meest klinisch relevante carbapenemasen in Enterobacteriaceae zijn de klasse D-enzymen van de OXA-48-groep, klasse A-enzymen van het KPC-type en de zinkafhankelijke klasse B metallo-β-lactamasen (MβL's), voornamelijk vertegenwoordigd door de VIM, IMP, en NDM-type.

Carbapenemase-producerende enterobacteriën veroorzaken ernstige infecties bij verzwakte en immuungecompromitteerde patiënten, in samenhang met langere ziekenhuisopnames en verhoogde sterftecijfers, variërend van 24% tot wel 70%, afhankelijk van de onderzoekspopulatie [8,9]. Gezien de kritieke toestand van deze patiënten moet de behandeling tijdig en snel doeltreffend zijn. De therapeutische mogelijkheden zijn uiteraard beperkt.

De omgevingsbacterie P. aeruginosa is een van de belangrijkste nosocomiale pathogenen, vooral op intensive care-afdelingen. Intrinsieke en verworven antibioticaresistentie maakt P. aeruginosa tot een van de moeilijkst te behandelen organismen. De hoge intrinsieke antibioticaresistentie van P. aeruginosa is te danken aan verschillende mechanismen: een lage permeabiliteit van het buitenmembraan, de productie van een AmpC β-lactamase en de aanwezigheid van talrijke genen die coderen voor verschillende effluxpompen met meerdere geneesmiddelenresistentie[10]. Verlies van OprD is het meest voorkomende mechanisme van resistentie tegen carbapenems en wordt geassocieerd met resistentie tegen imipenem en verminderde gevoeligheid voor meropenem [11].

In de Verenigde Staten is er sinds 2000 een gestage toename van het aantal β-lactamase-producerende Enterobacteriaceae met een uitgebreid spectrum, carbapenem-resistente Enterobacteriaceae en multiresistente stammen van Pseudomonas aeruginosa en Acinetobacter baumannii, vooral onder gehospitaliseerde patiënten met intra-abdominale infecties , urineweginfecties, ventilator-geassocieerde pneumonie en bacteriëmie [12].

Volgens de nationale multicenter surveillancestudie over antimicrobiële resistentie van ziekenhuispathogenen, "MARATHON" (2011-2012), zijn er in Rusland enkele belangrijke kwesties van antimicrobiële resistentie. Gegevens werden verzameld in 25 ziekenhuizen van 18 steden in Rusland (1700 isolaten). Enterobacteriaceae-isolaten vormden samen 33,7% van alle bacteriële nosocomiale isolaten. Productie van ESBL werd gedetecteerd in 78,2% van alle isolaten [13]. Er is dus een extreem hoge frequentie van resistentie tegen de 3e generatie. cefalosporines in alle soorten Enterobacteriaceae (> 80%) en in het bijzonder K. Pneumoniae (> 90%), voornamelijk vanwege de verspreiding van ESBL (78%), wat de mogelijkheid van hun gebruik bij de empirische behandeling van ziekenhuisinfecties veroorzaakt door Enterobacteriaceae bemoeilijkt [ 14].

Het niveau van resistentie tegen carbapenems bij Enterobacteriaceae was: niet-gevoeligheid voor meropenem - 2,8%, voor imipenem - 8,4%, voor ertapenem - 14,0%, inclusief verleend door carbapenemasen - 3,7% van de isolaten OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4%) [13].

Ondanks het feit dat de carbapenems actief zijn tegen de meeste (86-97%) nosocomiale Enterobacteriaceae-stammen, neemt het aandeel isolaten dat resistent is tegen carbapenems snel toe [14].

In Rusland is P. aeruginosa de meest voorkomende nosocomiale ziekteverwekker, die 20,2% van alle bacteriële nosocomiale isolaten omvat. Het hoge niveau van resistentie van P. aeruginosa tegen carbapenems en het hoge niveau van MBL werden gedetecteerd: resistentie tegen imipenem - 88,0%, tegen meropenem - 66,8%, inclusief resistentie verleend door VIM-type MBL in 28,3% van de isolaten [15].

Bovenstaande datum toont de noodzaak om nieuwe antimicrobiële stoffen te ontwikkelen. In een tijdperk van toenemende resistentie tegen antimicrobiële middelen biedt ceftolozaan-tazobactam clinici een aanvullende behandelingsoptie voor infecties veroorzaakt door multiresistente Gram-negatieve organismen, waaronder ESBL-Enterobacteriaceae en carbapenem-resistente P. aeruginosa[16]. In vitro is aangetoond dat ceftolozaan-tazobactam actief is tegen P. aeruginosa en een hoge activiteit vertoont tegen Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozaan-tazobactam vertoonde in vitro activiteit tegen Enterobacteriaceae in de aanwezigheid van enkele ESBL's en andere betalactamasen van de TEM-, SHV-, CTX-M- en OXA-groepen.

Deze studie zal de activiteit van ceftolozaan-tazobactam beoordelen tegen hedendaagse klinische isolaten van de familie Enterobacteriaceae en P. aeruginosa, inclusief die met resistentie tegen cefalosporines met een uitgebreid spectrum en carbapenems. Het zal ook de prevalentie beoordelen van verschillende ESBL's van het TEM-, SHV-, CTX-M- en GES-type, evenals carbapenemasen van klasse A (KPC, GEScarb.), klasse D (OXA-48-achtig) en klasse B (NDM, VIM, IMP) en zal de in vitro activiteiten van ceftolozaan-tazobactam en andere antimicrobiële middelen tegen nosocomiale isolaten evalueren met betrekking tot hun bèta-lactamasegehalte. De resultaten van dit onderzoek zullen bijdragen tot een beter begrip van de rol van ceftolozaan-tazobactam in Russische ziekenhuizen.