In vitro aktivitet av ceftolozane-tazobactam mot moderne nosokomial gram "-" patogener isolert i Russland

Infeksjoner forårsaket av resistente gramnegative bakterier blir stadig mer utbredt og utgjør nå en alvorlig trussel mot folkehelsen over hele verden fordi de er vanskelige å behandle og er assosiert med høy sykelighet og dødelighet. Blant sykehusinfeksjoner representerer den største trusselen infeksjoner forårsaket av multiresistente (MDR) og omfattende medikamentresistente (XDR) gramnegative patogener. De mest problematiske er ESKAPE-mikroorganismene, et akronym av de hyppigst isolerte MDR-bakteriene (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa og Enterobacter spp).

Utvidet spektrum β-laktamaser (ESBL) har dukket opp som en viktig kilde til antimikrobiell resistens hos gramnegative patogener. Generelt kodet av plasmidbårne gener, gir disse enzymene resistens mot penicilliner, cefalosporiner og aztreonam. I tillegg har deres tilstedeværelse i bakterier vært assosiert med resistens mot andre klasser av ikke-penicillin-antibiotika, inkludert fluorokinoloner, aminoglykosider, trimetoprim-sulfametoksazol og β-laktam/β-laktamasehemmerkombinasjoner. Således har ESBL-produserende organismer ofte en multimedikamentresistensfenotype. ESBL-produksjon har dessuten vært assosiert med alvorlige uønskede kliniske og økonomiske utfall, inkludert økt dødelighet, økt liggetid, forsinkelse i institusjonen av effektiv terapi, redusert funksjonsstatus ved utskrivning og økte omsorgskostnader.

Den nylige fremveksten og spredningen av infeksjoner forårsaket av karbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) er bekymringsfull fordi karbapenemer har representert en siste forsvarslinje mot resistente stammer av gramnegative patogener [6]. De mest klinisk relevante karbapenemasene i Enterobacteriaceae er klasse D-enzymer fra OXA-48-gruppen, klasse A-enzymer av KPC-typen og sinkavhengige klasse B metallo-β-laktamaser (MβLs), representert hovedsakelig av VIM, IMP, og NDM-type.

Karbapenemase-produserende enterobakterier forårsaker alvorlige infeksjoner hos svekkede og immunkompromitterte pasienter, i forbindelse med lengre sykehusopphold og økte dødelighetsrater, fra 24 % til så høye som 70 %, avhengig av studiepopulasjonen [8,9]. Gitt den kritiske tilstanden til disse pasientene, bør behandlingen være rettidig og raskt effektiv. Imidlertid er terapeutiske alternativer åpenbart begrenset.

Miljøbakterien P. aeruginosa er en av de viktigste sykehuspatogenene, spesielt på intensivavdelinger. Iboende og ervervet antibiotikaresistens gjør P. aeruginosa til en av de vanskeligste organismene å behandle. Den høye iboende antibiotikaresistensen til P. aeruginosa skyldes flere mekanismer: lav ytre membranpermeabilitet, produksjon av en AmpC β-laktamase, og tilstedeværelsen av en rekke gener som koder for ulike multimedikamentresistens efflukspumper[10]. Tap av OprD er den mest utbredte mekanismen for resistens mot karbapenemer og er assosiert med resistens mot imipenem og redusert mottakelighet for meropenem [11].

I USA har det vært en jevn økning siden 2000 i forekomsten av utvidet spektrum β-laktamaseproduserende Enterobacteriaceae, karbapenemresistente Enterobacteriaceae og multiresistente stammer av Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter blant pasienter med intraabdominale sykehusinfeksjoner, spesielt baumannii. , urinveisinfeksjoner, respiratorassosiert lungebetennelse og bakteriemi [12].

I Russland er det noen sentrale spørsmål om antimikrobiell resistens i henhold til den nasjonale multisenterovervåkingsstudien om antimikrobiell resistens av nosokomiale patogener, "MARATHON" (2011-2012). Data ble samlet inn på 25 sykehus i 18 byer i Russland (1700 isolater). Enterobacteriaceae-isolater utgjorde til sammen 33,7 % av alle bakterielle nosokomiale isolater. Produksjon av ESBL ble påvist i 78,2 % av alle isolater [13]. Dermed er det en ekstremt høy frekvens av motstand mot 3. gen. cefalosporiner i alle arter av Enterobacteriaceae (> 80 %) og spesielt K. Pneumoniae (> 90 %), hovedsakelig på grunn av spredning av ESBL (78 %), noe som kompliserer muligheten for deres bruk i empirisk behandling av sykehusinfeksjoner forårsaket av Enterobacteriaceae [ 14].

Nivået av resistens mot karbapenemer blant Enterobacteriaceae var: ikke-følsomhet for meropenem - 2,8 %, for imipenem - 8,4 %, mot ertapenem - 14,0 %, inkludert gitt av karbapenemaser - 3,7 % av isolatene OXA-48 (3,3 %), NDM ( 0,4 %) [13].

Til tross for at karbapenemer er aktive mot de fleste (86-97 %) av nosokomiale Enterobacteriaceae-stammer, øker andelen isolater som er resistente mot karbapenemer raskt [14].

I Russland er P. aeruginosa det vanligste nosokomiale patogenet, og omfatter 20,2 % av alle bakterielle nosokomiale isolater. Det høye nivået av resistens P. aeruginosa mot karbapenemer og høyt nivå av MBL ble påvist: resistens mot imipenem - 88,0 %, mot meropenem - 66,8 %, inkludert resistens gitt av VIM-type MBL i 28,3 % av isolatene [15].

Datoen ovenfor viser behovet for å utvikle nye antimikrobielle midler. I en tid med økende resistens mot antimikrobielle stoffer, gir ceftolozane-tazobactam klinikere et ekstra behandlingsalternativ for infeksjoner forårsaket av multiresistente gramnegative organismer, inkludert ESBL-Enterobacteriaceae og karbapenem-resistente P. aeruginosa[16]. In vitro har ceftolozane-tazobactam vist seg å være aktiv mot P. aeruginosa og viser høy aktivitet mot Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozane-tazobactam viste in vitro aktivitet mot Enterobacteriaceae i nærvær av noen ESBL-er og andre betalaktamaser fra TEM-, SHV-, CTX-M- og OXA-gruppene.

Denne studien vil vurdere aktiviteten til ceftolozane-tazobactam mot moderne kliniske isolater fra familien Enterobacteriaceae og P. aeruginosa, inkludert de med resistens mot utvidede spekter av cefalosporiner og karbapenemer. Den vil også vurdere prevalensen av ulike ESBL-er av TEM-, SHV-, CTX-M- og GES-typer, samt karbapenemaser av klasse A (KPC, GEScarb.), klasse D (OXA-48-lignende) og klasse B (NDM, VIM, IMP) og vil evaluere in vitro-aktivitetene til ceftolozane-tazobactam og andre antimikrobielle midler mot nosokomiale isolater med hensyn til deres beta-laktamase-innhold. Resultatene av denne studien vil bidra til å fremme forståelsen av ceftolozane-tazobactams rolle i russiske sykehus.