Aktywność in vitro ceftolozanu-tazobaktamu przeciwko współczesnym szpitalnym patogenom Gram „-” wyizolowanym w Rosji

Infekcje wywołane przez oporne bakterie Gram-ujemne stają się coraz bardziej powszechne i stanowią obecnie poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego na całym świecie, ponieważ są trudne do leczenia i wiążą się z wysokimi wskaźnikami zachorowalności i śmiertelności. Wśród zakażeń szpitalnych największe zagrożenie stanowią zakażenia wywoływane przez patogeny Gram-ujemne oporne na wiele leków (MDR) i ekstensywnie lekooporne (XDR). Najbardziej problematyczne są mikroorganizmy ESKAPE, skrót od najczęściej izolowanych bakterii MDR (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa i Enterobacter spp).

β-laktamazy o rozszerzonym spektrum działania (ESBL) stały się głównym źródłem oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe w patogenach Gram-ujemnych. Na ogół kodowane przez geny przenoszone przez plazmidy, enzymy te nadają oporność na penicyliny, cefalosporyny i aztreonam. Ponadto ich obecność w bakteriach była związana z opornością na inne klasy antybiotyków niepenicylinowych, w tym fluorochinolony, aminoglikozydy, trimetoprim-sulfametoksazol i połączenia β-laktamu/inhibitora β-laktamazy. Zatem organizmy wytwarzające ESBL często mają fenotyp oporności wielolekowej. Ponadto wytwarzanie ESBL wiąże się z poważnymi niepożądanymi wynikami klinicznymi i ekonomicznymi, w tym zwiększoną śmiertelnością, wydłużoną długością pobytu w szpitalu, opóźnieniem wdrożenia skutecznej terapii, gorszym stanem funkcjonalnym przy wypisie i zwiększonymi kosztami opieki.

Niedawne pojawienie się i rozprzestrzenienie zakażeń wywołanych przez oporne na karbapenemy Enterobacteriaceae (CRE) jest niepokojące, ponieważ karbapenemy stanowią ostatnią linię obrony przed opornymi szczepami patogenów Gram-ujemnych [6]. Najbardziej istotne klinicznie karbapenemazy u Enterobacteriaceae to enzymy klasy D z grupy OXA-48, enzymy klasy A typu KPC oraz zależne od cynku metalo-β-laktamazy klasy B (MβL), reprezentowane głównie przez VIM, IMP, i typu NDM.

Enterobakterie wytwarzające karbapenemazy powodują poważne zakażenia u pacjentów osłabionych i z obniżoną odpornością, w związku z przedłużonym pobytem w szpitalu i zwiększoną śmiertelnością, wahającą się od 24% do nawet 70%, w zależności od badanej populacji [8,9]. Biorąc pod uwagę krytyczny stan tych pacjentów, leczenie powinno być szybkie i skuteczne. Jednak możliwości terapeutyczne są oczywiście ograniczone.

Bakteria środowiskowa P. aeruginosa jest jednym z najważniejszych patogenów szpitalnych, zwłaszcza na oddziałach intensywnej terapii. Wrodzona i nabyta oporność na antybiotyki sprawia, że ​​P. aeruginosa jest jednym z organizmów najtrudniejszych do leczenia. Wysoka wewnętrzna oporność P. aeruginosa na antybiotyki jest spowodowana kilkoma mechanizmami: niską przepuszczalnością błony zewnętrznej, wytwarzaniem β-laktamazy AmpC oraz obecnością licznych genów kodujących różne pompy wypływowe oporności wielolekowej [10]. Utrata OprD jest najbardziej rozpowszechnionym mechanizmem oporności na karbapenemy i wiąże się z opornością na imipenem oraz zmniejszoną wrażliwością na meropenem [11].

W Stanach Zjednoczonych od 2000 roku obserwuje się stały wzrost liczby Enterobacteriaceae wytwarzających β-laktamazy o rozszerzonym spektrum, Enterobacteriaceae opornych na karbapenemy i wielolekoopornych szczepów Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii, szczególnie wśród hospitalizowanych pacjentów z zakażeniami w obrębie jamy brzusznej , infekcje dróg moczowych, respiratorowe zapalenie płuc i bakteriemia [12].

W Rosji istnieje kilka kluczowych kwestii dotyczących oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe, zgodnie z krajowym wieloośrodkowym badaniem obserwacyjnym dotyczącym oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe patogenów szpitalnych „MARATHON” (2011-2012). Dane zebrano w 25 szpitalach w 18 miastach Rosji (1700 izolatów). Izolaty Enterobacteriaceae stanowiły łącznie 33,7% wszystkich bakteryjnych izolatów szpitalnych. Wytwarzanie ESBL wykryto u 78,2% wszystkich izolatów [13]. Tak więc istnieje niezwykle wysoka częstotliwość odporności na 3. generację. cefalosporyn u wszystkich gatunków Enterobacteriaceae (> 80%), a zwłaszcza K. Pneumoniae (> 90%), głównie ze względu na rozprzestrzenianie się ESBL (78%), co komplikuje możliwość ich zastosowania w empirycznym leczeniu zakażeń szpitalnych wywołanych przez Enterobacteriaceae [ 14].

Poziom oporności na karbapenemy wśród Enterobacteriaceae wynosił: niewrażliwość na meropenem – 2,8%, na imipenem – 8,4%, na ertapenem – 14,0%, w tym nadawana przez karbapenemazy – 3,7% izolatów OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4%) [13].

Pomimo faktu, że karbapenemy są aktywne wobec większości (86-97%) szpitalnych szczepów Enterobacteriaceae, odsetek izolatów opornych na karbapenemy szybko rośnie [14].

W Rosji P. aeruginosa jest najczęstszym patogenem szpitalnym, stanowiąc 20,2% wszystkich bakteryjnych izolatów szpitalnych. Stwierdzono wysoki stopień oporności P. aeruginosa na karbapenemy oraz wysoki poziom MBL: oporność na imipenem – 88,0%, na meropenem – 66,8%, w tym oporność nadawana przez MBL typu VIM u 28,3% izolatów [15].

Powyższa data wskazuje na potrzebę opracowania nowych środków przeciwdrobnoustrojowych. W dobie narastającej oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe ceftolozan z tazobaktamem zapewnia klinicystom dodatkową opcję leczenia zakażeń wywołanych wielolekoopornymi organizmami Gram-ujemnymi, w tym ESBL-Enterobacteriaceae i opornym na karbapenemy P. aeruginosa [16]. Wykazano in vitro, że ceftolozan-tazobaktam jest aktywny wobec P. aeruginosa i wykazuje wysoką aktywność wobec Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozan-tazobaktam wykazywał in vitro aktywność przeciwko Enterobacteriaceae w obecności niektórych ESBL i innych beta-laktamaz z grup TEM, SHV, CTX-M i OXA.

Celem niniejszego badania będzie ocena działania ceftolozanu-tazobaktamu na współczesne izolaty kliniczne z rodziny Enterobacteriaceae i P. aeruginosa, w tym oporne na cefalosporyny i karbapenemy o rozszerzonym spektrum działania. Ocenione zostanie również rozpowszechnienie różnych ESBL typu TEM, SHV, CTX-M i GES, a także karbapenemazy klasy A (KPC, GEScarb.), klasy D (podobne do OXA-48) i klasy B (NDM, VIM, IMP) i oceni aktywność in vitro ceftolozanu-tazobaktamu i innych środków przeciwdrobnoustrojowych wobec izolatów szpitalnych pod kątem zawartości beta-laktamazy. Wyniki tego badania pomogą lepiej zrozumieć rolę ceftolozanu-tazobaktamu w rosyjskich szpitalach.