Atividade In Vitro de Ceftolozane-tazobactam Contra Patógenos Gram-Nosocomiais Contemporâneos Isolados na Rússia

As infecções causadas por bactérias gram-negativas resistentes estão se tornando cada vez mais prevalentes e já constituem uma séria ameaça à saúde pública em todo o mundo, pois são de difícil tratamento e estão associadas a altas taxas de morbidade e mortalidade. Entre as infecções nosocomiais, a maior ameaça representa infecções causadas por patógenos Gram-negativos multirresistentes (MDR) e extensivamente resistentes a medicamentos (XDR). Os mais problemáticos são os microrganismos ESKAPE, um acrônimo das bactérias multirresistentes mais frequentemente isoladas (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp).

As β-lactamases de espectro estendido (ESBLs) surgiram como uma importante fonte de resistência antimicrobiana em patógenos gram-negativos. Geralmente codificadas por genes transmitidos por plasmídeos, essas enzimas conferem resistência a penicilinas, cefalosporinas e aztreonam. Além disso, sua presença em bactérias tem sido associada à resistência a outras classes de antibióticos não penicilina, incluindo fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, trimetoprim-sulfametoxazol e combinações de inibidores de β-lactama/β-lactamase. Assim, os organismos produtores de ESBL geralmente possuem um fenótipo de resistência a múltiplas drogas. Além disso, a produção de ESBL tem sido associada a resultados clínicos e econômicos adversos graves, incluindo aumento da mortalidade, aumento do tempo de internação, atraso na instituição de terapia eficaz, diminuição do estado funcional na alta e aumento do custo dos cuidados.

O recente surgimento e disseminação de infecções causadas por enterobactérias resistentes a carbapenêmicos (CRE) são preocupantes porque os carbapenêmicos têm representado uma última linha de defesa contra cepas resistentes de patógenos gram-negativos [6]. As carbapenemases clinicamente mais relevantes em Enterobacteriaceae são as enzimas classe D do grupo OXA-48, enzimas classe A do tipo KPC e as metalo-β-lactamases zinco-dependentes classe B (MβLs), representadas principalmente pelo VIM, IMP, e tipo NDM.

Enterobactérias produtoras de carbapenemases causam infecções graves em pacientes debilitados e imunocomprometidos, em associação com internações hospitalares prolongadas e aumento das taxas de mortalidade, variando de 24% a até 70%, dependendo da população do estudo [8,9]. Dada a condição crítica desses pacientes, o tratamento deve ser oportuno e rapidamente eficaz. No entanto, as opções terapêuticas são obviamente limitadas.

A bactéria ambiental P. aeruginosa é um dos mais importantes patógenos nosocomiais, principalmente em unidades de terapia intensiva. A resistência antibiótica intrínseca e adquirida torna a P. aeruginosa um dos organismos mais difíceis de tratar. A alta resistência antibiótica intrínseca de P. aeruginosa é devida a vários mecanismos: uma baixa permeabilidade da membrana externa, a produção de uma AmpC β-lactamase e a presença de numerosos genes que codificam diferentes bombas de efluxo de resistência a múltiplas drogas [10]. A perda de OprD é o mecanismo mais prevalente de resistência aos carbapenêmicos e está associada à resistência ao imipenem e à redução da suscetibilidade ao meropenem [11].

Nos Estados Unidos, tem havido um aumento constante desde 2000 nas taxas de Enterobacteriaceae produtoras de β-lactamase de espectro estendido, Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem e cepas multirresistentes de Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, particularmente entre pacientes hospitalizados com infecções intra-abdominais , infecções do trato urinário, pneumonia associada à ventilação mecânica e bacteremia [12].

Na Rússia, existem algumas questões importantes de resistência antimicrobiana de acordo com o estudo nacional de vigilância multicêntrico sobre resistência antimicrobiana de patógenos nosocomiais, "MARATHON" (2011-2012). Os dados foram coletados em 25 hospitais de 18 cidades da Rússia (1700 isolados). Isolados de Enterobacteriaceae somaram 33,7% de todos os isolados bacterianos nosocomiais. A produção de ESBL foi detectada em 78,2% de todos os isolados [13]. Portanto, há uma frequência extremamente alta de resistência à 3ª geração. cefalosporinas em todas as espécies de Enterobacteriaceae (> 80%) e especialmente K. Pneumoniae (> 90%), devido principalmente à disseminação de ESBL (78%), o que dificulta a possibilidade de seu uso no tratamento empírico de infecções nosocomiais causadas por Enterobacteriaceae [ 14].

O nível de resistência aos carbapenêmicos entre Enterobacteriaceae foi: não suscetibilidade ao meropenem - 2,8%, ao imipenem - 8,4%, ao ertapenem - 14,0%, inclusive conferida por carbapenemases - 3,7% dos isolados OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4%) [13].

Apesar do fato de que os carbapenêmicos são ativos contra a maioria (86-97%) das cepas de enterobactérias nosocomiais, a proporção de isolados resistentes aos carbapenêmicos está aumentando rapidamente [14].

Na Rússia, P. aeruginosa é o patógeno nosocomial mais comum, compreendendo 20,2% de todos os isolados bacterianos nosocomiais. O alto nível de resistência de P. aeruginosa a carbapenêmicos e alto nível de MBL foram detectados: resistência a imipenem - 88,0%, a meropenem - 66,8%, incluindo resistência conferida por MBL do tipo VIM em 28,3% dos isolados [15].

A data acima mostra a necessidade de desenvolver novos antimicrobianos. Em uma era de resistência crescente a antimicrobianos, ceftolozane-tazobactam oferece aos médicos uma opção de tratamento adicional para infecções causadas por organismos Gram-negativos multirresistentes, incluindo ESBL-Enterobacteriaceae e P. aeruginosa resistente a carbapenem[16]. In vitro, ceftolozane-tazobactam demonstrou ser ativo contra P. aeruginosa e demonstra alta atividade contra Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozane-tazobactam demonstrou atividade in vitro contra Enterobacteriaceae na presença de algumas ESBLs e outras betalactamases dos grupos TEM, SHV, CTX-M e OXA.

Este estudo avaliará a atividade de ceftolozane-tazobactam contra isolados clínicos contemporâneos da família Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, incluindo aqueles com resistência a cefalosporinas e carbapenêmicos de espectro estendido. Também avaliará a prevalência de várias ESBLs dos tipos TEM-, SHV-, CTX-M- e GES, bem como carbapenemases de classe A (KPC, GEScarb.), classe D (OXA-48-like) e classe B (NDM, VIM, IMP) e avaliará as atividades in vitro de ceftolozane-tazobactam e outros antimicrobianos contra isolados nosocomiais com relação ao seu conteúdo de beta-lactamase. Os resultados deste estudo ajudarão a avançar na compreensão do papel do ceftolozane-tazobactam nos hospitais russos.