In vitro-aktivitet av ceftolozane-tazobactam mot samtida nosokomial gram "-" patogener isolerade i Ryssland

Infektioner orsakade av resistenta gramnegativa bakterier blir allt vanligare och utgör nu ett allvarligt hot mot folkhälsan världen över eftersom de är svåra att behandla och är förknippade med hög sjuklighet och dödlighet. Bland nosokomiala infektioner representerar det största hotet infektioner orsakade av multiresistenta (MDR) och extensivt läkemedelsresistenta (XDR) gramnegativa patogener. De mest problematiska är ESKAPE-mikroorganismerna, en akronym för de mest frekvent isolerade MDR-bakterierna (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa och Enterobacter spp).

Extended-spectrum β-laktamaser (ESBL) har dykt upp som en viktig källa till antimikrobiell resistens hos gramnegativa patogener. Generellt kodade av plasmidburna gener ger dessa enzymer resistens mot penicilliner, cefalosporiner och aztreonam. Dessutom har deras närvaro i bakterier associerats med resistens mot andra klasser av icke-penicillinantibiotika, inklusive fluorokinoloner, aminoglykosider, trimetoprim-sulfametoxazol och β-laktam/β-laktamasinhibitorkombinationer. Sålunda har ESBL-producerande organismer ofta en fenotyp för multiläkemedelsresistens. Dessutom har ESBL-produktion associerats med allvarliga ogynnsamma kliniska och ekonomiska utfall, inklusive ökad dödlighet, längre vistelsetid, försening av insättandet av effektiv terapi, nedsatt funktionsstatus vid utskrivning och ökade vårdkostnader.

Den senaste tidens uppkomst och spridning av infektioner orsakade av karbapenem-resistenta Enterobacteriaceae (CRE) är oroande eftersom karbapenemer har representerat en sista försvarslinje mot resistenta stammar av gramnegativa patogener [6]. De mest kliniskt relevanta karbapenemaserna hos Enterobacteriaceae är klass D-enzymer från OXA-48-gruppen, klass A-enzymer av KPC-typ och zinkberoende klass B metallo-β-laktamaser (MβLs), representerade huvudsakligen av VIM, IMP, och NDM-typ.

Karbapenemas-producerande Enterobakterier orsakar allvarliga infektioner hos försvagade och immunförsvagade patienter, i samband med förlängda sjukhusvistelser och ökad dödlighet, från 24 % till så högt som 70 %, beroende på studiepopulationen [8,9]. Med tanke på det kritiska tillståndet hos dessa patienter bör behandlingen vara snabb och effektiv. Emellertid är terapeutiska alternativ uppenbarligen begränsade.

Miljöbakterien P. aeruginosa är en av de viktigaste nosokomiala patogenerna, särskilt på intensivvårdsavdelningar. Inneboende och förvärvad antibiotikaresistens gör P. aeruginosa till en av de svåraste organismerna att behandla. Den höga inneboende antibiotikaresistensen hos P. aeruginosa beror på flera mekanismer: låg yttre membranpermeabilitet, produktion av en AmpC β-laktamas och närvaron av ett flertal gener som kodar för olika utflödespumpar för multiläkemedelsresistens[10]. Förlust av OprD är den vanligaste mekanismen för resistens mot karbapenemer och är associerad med resistens mot imipenem och minskad känslighet för meropenem [11].

I USA har det skett en stadig ökning sedan 2000 i frekvensen av β-laktamasproducerande Enterobacteriaceae med utökat spektrum, karbapenemresistenta Enterobacteriaceae och multiresistenta stammar av Pseudomonas aeruginosa och Acinetobacter hos patienter som läggs in på sjukhus, särskilt infektioner på sjukhus med baudommannii. , urinvägsinfektioner, ventilatorrelaterad lunginflammation och bakteriemi [12].

I Ryssland finns det några viktiga frågor om antimikrobiell resistens enligt den nationella multicenterövervakningsstudien om antimikrobiell resistens hos nosokomiala patogener, "MARATHON" (2011-2012). Data samlades in på 25 sjukhus i 18 städer i Ryssland (1700 isolat). Enterobacteriaceae isolat utgjorde tillsammans 33,7 % av alla bakteriella nosokomial isolat. Produktion av ESBL detekterades i 78,2 % av alla isolat [13]. Det finns alltså en extremt hög frekvens av resistens mot 3:e gen. cefalosporiner hos alla arter av Enterobacteriaceae (> 80 %) och särskilt K. Pneumoniae (> 90 %), främst på grund av spridning av ESBL (78 %), vilket komplicerar möjligheten att använda dem vid empirisk behandling av sjukhusinfektioner orsakade av Enterobacteriaceae [ 14].

Nivån av resistens mot karbapenemer bland Enterobacteriaceae var: okänslighet för meropenem - 2,8%, för imipenem - 8,4%, mot ertapenem - 14,0%, inklusive tillförd av karbapenemaser - 3,7% av isolaten OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4 %) [13].

Trots att karbapenemerna är aktiva mot de flesta (86-97%) av nosokomiala Enterobacteriaceae-stammar, ökar andelen isolat som är resistenta mot karbapenemer snabbt [14].

I Ryssland är P. aeruginosa den vanligaste nosokomiala patogenen, som omfattar 20,2 % av alla bakteriella nosokomiala isolat. Den höga nivån av resistens P. aeruginosa mot karbapenemer och hög nivå av MBL upptäcktes: resistens mot imipenem - 88,0%, mot meropenem - 66,8%, inklusive resistens tillförd av VIM-typ MBL i 28,3% av isolaten [15].

Ovanstående datum visar behovet av att utveckla nya antimikrobiella medel. I en tid av ökande resistens mot antimikrobiella ämnen ger ceftolozane-tazobactam läkare ett ytterligare behandlingsalternativ för infektioner orsakade av multiresistenta gramnegativa organismer, inklusive ESBL-Enterobacteriaceae och karbapenemresistenta P. aeruginosa[16]. In vitro har ceftolozane-tazobactam visat sig vara aktivt mot P. aeruginosa och uppvisar hög aktivitet mot Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozane-tazobactam visade in vitro aktivitet mot Enterobacteriaceae i närvaro av vissa ESBL och andra betalaktamaser från TEM-, SHV-, CTX-M- och OXA-grupperna.

Denna studie kommer att utvärdera aktiviteten av ceftolozane-tazobactam mot samtida kliniska isolat från familjen Enterobacteriaceae och P. aeruginosa, inklusive de med resistens mot cefalosporiner med utökat spektrum och karbapenemer. Den kommer också att bedöma förekomsten av olika ESBL av TEM-, SHV-, CTX-M- och GES-typer, samt karbapenemaser av klass A (KPC, GEScarb.), klass D (OXA-48-liknande) och klass. B (NDM, VIM, IMP) och kommer att utvärdera in vitro-aktiviteterna av ceftolozane-tazobactam och andra antimikrobiella medel mot nosokomiala isolat med avseende på deras beta-laktamasinnehåll. Resultaten av denna studie kommer att bidra till att öka förståelsen av ceftolozane-tazobactams roll på ryska sjukhus.