Actividad in vitro de ceftolozano-tazobactam contra patógenos Gram "-" nosocomiales contemporáneos aislados en Rusia

Las infecciones causadas por bacterias gramnegativas resistentes son cada vez más frecuentes y ahora constituyen una grave amenaza para la salud pública en todo el mundo porque son difíciles de tratar y se asocian con altas tasas de morbilidad y mortalidad. Entre las infecciones nosocomiales, la amenaza más importante son las infecciones causadas por patógenos gramnegativos multirresistentes (MDR) y extremadamente resistentes a los medicamentos (XDR). Los más problemáticos son los microorganismos ESKAPE, acrónimo de las bacterias MDR más frecuentemente aisladas (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter spp).

Las β-lactamasas de espectro extendido (BLEE) se han convertido en una fuente importante de resistencia a los antimicrobianos en patógenos gramnegativos. Generalmente codificadas por genes transmitidos por plásmidos, estas enzimas confieren resistencia a penicilinas, cefalosporinas y aztreonam. Además, su presencia en las bacterias se ha relacionado con la resistencia a otras clases de antibióticos distintos de la penicilina, incluidas las fluoroquinolonas, los aminoglucósidos, la trimetoprima-sulfametoxazol y las combinaciones de β-lactámicos/inhibidores de β-lactamasas. Por lo tanto, los organismos productores de ESBL a menudo poseen un fenotipo de resistencia a múltiples fármacos. Además, la producción de ESBL se ha asociado con resultados clínicos y económicos adversos graves, que incluyen una mayor mortalidad, una mayor duración de la estancia hospitalaria, retraso en la institución de una terapia eficaz, disminución del estado funcional al alta y mayor costo de la atención.

La reciente aparición y propagación de infecciones causadas por Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem (CRE) son preocupantes porque los carbapenem han representado una última línea de defensa contra cepas resistentes de patógenos gramnegativos [6]. Las carbapenemasas clínicamente más relevantes en Enterobacteriaceae son las enzimas de clase D del grupo OXA-48, las enzimas de clase A del tipo KPC y las metalo-β-lactamasas (MβLs) de clase B dependientes de zinc, representadas principalmente por las enzimas VIM, IMP, y tipo NDM.

Las enterobacterias productoras de carbapenemasas causan infecciones graves en pacientes debilitados e inmunocomprometidos, en asociación con estancias hospitalarias prolongadas y mayores tasas de mortalidad, que van del 24 % al 70 %, según la población del estudio [8,9]. Dado el estado crítico de estos pacientes, el tratamiento debe ser oportuno y rápidamente eficaz. Sin embargo, las opciones terapéuticas son obviamente limitadas.

La bacteria ambiental P. aeruginosa es uno de los patógenos nosocomiales más importantes, especialmente en las unidades de cuidados intensivos. La resistencia antibiótica intrínseca y adquirida hace de P. aeruginosa uno de los organismos más difíciles de tratar. La alta resistencia intrínseca a los antibióticos de P. aeruginosa se debe a varios mecanismos: una baja permeabilidad de la membrana externa, la producción de una β-lactamasa AmpC y la presencia de numerosos genes que codifican diferentes bombas de eflujo de resistencia a múltiples fármacos [10]. La pérdida de OprD es el mecanismo más prevalente de resistencia a los carbapenémicos y se asocia con resistencia al imipenem y menor susceptibilidad al meropenem [11].

En los Estados Unidos, ha habido un aumento constante desde 2000 en las tasas de Enterobacteriaceae productoras de β-lactamasa de espectro extendido, Enterobacteriaceae resistentes a carbapenem y cepas de Pseudomonas aeruginosa y Acinetobacter baumannii multirresistentes, particularmente entre pacientes hospitalizados con infecciones intraabdominales. , infecciones del tracto urinario, neumonía asociada al ventilador y bacteriemia [12].

En Rusia existen algunos problemas clave de la resistencia a los antimicrobianos según el estudio de vigilancia multicéntrico nacional sobre la resistencia a los antimicrobianos de los patógenos nosocomiales, "MARATHON" (2011-2012). Los datos se recogieron en 25 hospitales de 18 ciudades de Rusia (1700 aislamientos). Los aislamientos de Enterobacteriaceae comprendieron conjuntamente el 33,7% de todos los aislamientos nosocomiales bacterianos. La producción de ESBL se detectó en el 78,2% de todos los aislamientos [13]. Por lo tanto, hay una frecuencia extremadamente alta de resistencia a la tercera generación. cefalosporinas en todas las especies de Enterobacteriaceae (> 80%) y especialmente K. pneumoniae (> 90%), debido principalmente a la diseminación de BLEE (78%), lo que complica la posibilidad de su uso en el tratamiento empírico de infecciones nosocomiales causadas por Enterobacteriaceae [ 14].

El nivel de resistencia a carbapenémicos entre Enterobacteriaceae fue: no sensibilidad a meropenem - 2,8%, a imipenem - 8,4%, a ertapenem - 14,0%, incluso conferida por carbapenemasas - 3,7% de los aislados OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4%) [13].

A pesar de que los carbapenémicos son activos contra la mayoría (86-97%) de las cepas de Enterobacteriaceae nosocomiales, la proporción de aislamientos resistentes a los carbapenémicos está aumentando rápidamente [14].

En Rusia, P. aeruginosa es el patógeno nosocomial más común y comprende el 20,2% de todos los aislados bacterianos nosocomiales. Se detectó el alto nivel de resistencia de P. aeruginosa a carbapenémicos y alto nivel de MBL: resistencia a imipenem - 88,0%, a meropenem - 66,8%, incluyendo resistencia conferida por MBL tipo VIM en 28,3% de los aislados [15].

La fecha anterior muestra la necesidad de desarrollar nuevos antimicrobianos. En una era de resistencia creciente a los antimicrobianos, ceftolozano-tazobactam ofrece a los médicos una opción de tratamiento adicional para las infecciones causadas por organismos gramnegativos multirresistentes, incluidas las enterobacterias BLEE y P. aeruginosa resistente a carbapenem[16]. In vitro, se ha demostrado que ceftolozano-tazobactam es activo contra P. aeruginosa y demuestra una alta actividad contra Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozano-tazobactam demostró actividad in vitro contra Enterobacteriaceae en presencia de algunas ESBL y otras betalactamasas de los grupos TEM, SHV, CTX-M y OXA.

Este estudio evaluará la actividad de ceftolozano-tazobactam contra aislados clínicos contemporáneos de la familia Enterobacteriaceae y P. aeruginosa, incluidos aquellos con resistencia a cefalosporinas de espectro extendido y carbapenémicos. También evaluará la prevalencia de varias BLEE de tipo TEM, SHV, CTX-M y GES, así como carbapenemasas de clase A (KPC, GEScarb.), clase D (tipo OXA-48) y clase B (NDM, VIM, IMP) y evaluará las actividades in vitro de ceftolozano-tazobactam y otros antimicrobianos contra aislamientos nosocomiales con respecto a su contenido de betalactamasas. Los resultados de este estudio ayudarán a avanzar en la comprensión del papel de ceftolozano-tazobactam en los hospitales rusos.