Activité in vitro du ceftolozane-tazobactam contre les pathogènes nosocomiaux contemporains Gram "-" isolés en Russie

Les infections causées par des bactéries gram-négatives résistantes sont de plus en plus répandues et constituent désormais une menace sérieuse pour la santé publique dans le monde car elles sont difficiles à traiter et sont associées à des taux de morbidité et de mortalité élevés. Parmi les infections nosocomiales, la menace la plus importante représente les infections causées par des agents pathogènes à Gram négatif multirésistants (MDR) et ultrarésistants aux médicaments (XDR). Les plus problématiques sont les microorganismes ESKAPE, acronyme des bactéries MDR les plus fréquemment isolées (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa et Enterobacter spp).

Les β-lactamases à spectre étendu (BLSE) sont devenues une source majeure de résistance aux antimicrobiens chez les pathogènes à Gram négatif. Généralement codées par des gènes d'origine plasmidique, ces enzymes confèrent une résistance aux pénicillines, aux céphalosporines et à l'aztréonam. De plus, leur présence dans les bactéries a été associée à une résistance à d'autres classes d'antibiotiques non pénicillines, notamment les fluoroquinolones, les aminoglycosides, le triméthoprime-sulfaméthoxazole et les combinaisons d'inhibiteurs de β-lactame/β-lactamase. Ainsi, les organismes producteurs de BLSE possèdent souvent un phénotype de multirésistance aux médicaments. En outre, la production de BLSE a été associée à des résultats cliniques et économiques indésirables graves, notamment une augmentation de la mortalité, une augmentation de la durée du séjour, un retard dans l'instauration d'un traitement efficace, une diminution de l'état fonctionnel à la sortie et une augmentation du coût des soins.

L'émergence et la propagation récentes d'infections causées par des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE) sont préoccupantes car les carbapénèmes ont représenté une dernière ligne de défense contre les souches résistantes d'agents pathogènes à Gram négatif [6]. Les carbapénémases les plus cliniquement pertinentes chez les entérobactéries sont les enzymes de classe D du groupe OXA-48, les enzymes de classe A de type KPC et les métallo-β-lactamases de classe B zinc-dépendantes (MβLs), représentées principalement par le VIM, l'IMP, et de type NDM.

Les entérobactéries productrices de carbapénèmases provoquent des infections graves chez les patients affaiblis et immunodéprimés, associées à des séjours prolongés à l'hôpital et à des taux de mortalité accrus, allant de 24 % à 70 %, selon la population étudiée [8,9]. Compte tenu de l'état critique de ces patients, le traitement doit être rapide et rapidement efficace. Cependant, les options thérapeutiques sont évidemment limitées.

La bactérie environnementale P. aeruginosa est l'un des agents pathogènes nosocomiaux les plus importants, en particulier dans les unités de soins intensifs. La résistance intrinsèque et acquise aux antibiotiques fait de P. aeruginosa l'un des organismes les plus difficiles à traiter. La haute résistance intrinsèque aux antibiotiques de P. aeruginosa est due à plusieurs mécanismes : une faible perméabilité de la membrane externe, la production d'une β-lactamase AmpC et la présence de nombreux gènes codant pour différentes pompes d'efflux multirésistantes [10]. La perte d'OprD est le mécanisme le plus répandu de résistance aux carbapénèmes et est associée à une résistance à l'imipénème et à une sensibilité réduite au méropénème [11].

Aux États-Unis, il y a eu une augmentation constante depuis 2000 des taux d'entérobactéries productrices de β-lactamases à spectre étendu, d'entérobactéries résistantes aux carbapénèmes et de souches multirésistantes de Pseudomonas aeruginosa et d'Acinetobacter baumannii, en particulier chez les patients hospitalisés souffrant d'infections intra-abdominales. , les infections des voies urinaires, la pneumonie associée à la ventilation et la bactériémie [12].

En Russie, il existe des problèmes clés de résistance aux antimicrobiens selon l'étude nationale de surveillance multicentrique sur la résistance aux antimicrobiens des agents pathogènes nosocomiaux, "MARATHON" (2011-2012). Les données ont été recueillies dans 25 hôpitaux de 18 villes de Russie (1700 isolats). Les isolats d'entérobactéries représentaient conjointement 33,7 % de tous les isolats bactériens nosocomiaux. La production de BLSE a été détectée dans 78,2 % de tous les isolats [13]. Ainsi, il existe une fréquence extrêmement élevée de résistance à la 3ème génération. céphalosporines chez toutes les espèces d'Enterobacteriaceae (> 80%) et surtout K. Pneumoniae (> 90%), du fait principalement de la propagation des BLSE (78%), ce qui complique la possibilité de leur utilisation dans le traitement empirique des infections nosocomiales causées par les Enterobacteriaceae [ 14].

Le niveau de résistance aux carbapénèmes chez les entérobactéries était : non-sensibilité au méropénème - 2,8 %, à l'imipénème - 8,4 %, à l'ertapénème - 14,0 %, y compris conférée par les carbapénémases - 3,7 % des isolats OXA-48 (3,3 %), NDM ( 0,4 %) [13].

Malgré le fait que les carbapénèmes soient actifs contre la plupart (86-97%) des souches d'entérobactéries nosocomiales, la proportion d'isolats résistants aux carbapénèmes augmente rapidement [14].

En Russie, P. aeruginosa est l'agent pathogène nosocomial le plus courant, représentant 20,2 % de tous les isolats bactériens nosocomiaux. Le niveau élevé de résistance de P. aeruginosa aux carbapénèmes et le niveau élevé de MBL ont été détectés : résistance à l'imipénème - 88,0 %, au méropénème - 66,8 %, y compris la résistance conférée par le MBL de type VIM dans 28,3 % des isolats [15].

La date ci-dessus montre la nécessité de développer de nouveaux antimicrobiens. À une époque de résistance croissante aux antimicrobiens, le ceftolozane-tazobactam offre aux cliniciens une option de traitement supplémentaire pour les infections causées par des organismes Gram-négatifs multirésistants, notamment les entérobactéries BLSE et les P. aeruginosa résistants aux carbapénèmes[16]. In vitro, le ceftolozane-tazobactam s'est avéré actif contre P. aeruginosa et démontre une activité élevée contre les entérobactéries [17]. Le ceftolozane-tazobactam a démontré une activité in vitro contre les entérobactéries en présence de certaines BLSE et d'autres bêtalactamases des groupes TEM, SHV, CTX-M et OXA.

Cette étude évaluera l'activité du ceftolozane-tazobactam contre les isolats cliniques contemporains de la famille Enterobacteriaceae et P. aeruginosa, y compris ceux résistants aux céphalosporines à spectre étendu et aux carbapénèmes. Il évaluera également la prévalence de diverses BLSE de types TEM-, SHV-, CTX-M- et GES, ainsi que des carbapénémases de classe A (KPC, GEScarb.), de classe D (OXA-48-like) et de classe B (NDM, VIM, IMP) et évaluera les activités in vitro du ceftolozane-tazobactam et d'autres antimicrobiens contre les isolats nosocomiaux en ce qui concerne leur teneur en bêta-lactamase. Les résultats de cette étude contribueront à faire progresser la compréhension du rôle du ceftolozane-tazobactam dans les hôpitaux russes.