In vitro aktivitet af ceftolozane-tazobactam mod moderne nosokomial gram "-" patogener isoleret i Rusland

Infektioner forårsaget af resistente gram-negative bakterier bliver stadig mere udbredte og udgør nu en alvorlig trussel mod folkesundheden verden over, fordi de er svære at behandle og er forbundet med høje sygeligheds- og dødelighedsrater. Blandt nosokomiale infektioner repræsenterer den største trussel infektioner forårsaget af multilægemiddelresistente (MDR) og ekstensivt lægemiddelresistente (XDR) gramnegative patogener. De mest problematiske er ESKAPE-mikroorganismerne, et akronym af de hyppigst isolerede MDR-bakterier (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa og Enterobacter spp).

Extended-spectrum β-lactamaser (ESBL'er) er dukket op som en vigtig kilde til antimikrobiel resistens hos gram-negative patogener. Generelt kodet af plasmidbårne gener giver disse enzymer resistens over for penicilliner, cephalosporiner og aztreonam. Derudover er deres tilstedeværelse i bakterier blevet forbundet med resistens over for andre klasser af nonpenicillin-antibiotika, herunder fluorquinoloner, aminoglykosider, trimethoprim-sulfamethoxazol og β-lactam/β-lactamase-hæmmerkombinationer. ESBL-producerende organismer har således ofte en multiresistensfænotype. ESBL-produktion har desuden været forbundet med alvorlige uønskede kliniske og økonomiske udfald, herunder øget dødelighed, forlænget opholdslængde, forsinkelse i iværksættelsen af ​​effektiv terapi, nedsat funktionsstatus ved udskrivelse og øgede plejeomkostninger.

Den nylige fremkomst og spredning af infektioner forårsaget af carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) er bekymrende, fordi carbapenemer har repræsenteret en sidste forsvarslinje mod resistente stammer af gram-negative patogener [6]. De mest klinisk relevante carbapenemaser i Enterobacteriaceae er klasse D-enzymer af OXA-48-gruppen, klasse A-enzymer af KPC-typen og de zinkafhængige klasse B metallo-β-lactamaser (MβL'er), hovedsageligt repræsenteret ved VIM, IMP, og NDM-type.

Carbapenemase-producerende Enterobakterier forårsager alvorlige infektioner hos svækkede og immunkompromitterede patienter, i forbindelse med forlængede hospitalsophold og øget dødelighed, der spænder fra 24 % til så højt som 70 %, afhængigt af undersøgelsespopulationen [8,9]. I betragtning af disse patienters kritiske tilstand bør behandlingen være rettidig og hurtigt effektiv. Imidlertid er terapeutiske muligheder naturligvis begrænsede.

Miljøbakterien P. aeruginosa er en af ​​de vigtigste nosokomielle patogener, især på intensivafdelinger. Iboende og erhvervet antibiotikaresistens gør P. aeruginosa til en af ​​de sværeste organismer at behandle. Den høje iboende antibiotikaresistens hos P. aeruginosa skyldes flere mekanismer: en lav ydre membranpermeabilitet, produktionen af ​​en AmpC β-lactamase og tilstedeværelsen af ​​adskillige gener, der koder for forskellige multilægemiddelresistens effluxpumper[10]. Tab af OprD er den mest udbredte mekanisme for resistens over for carbapenemer og er forbundet med resistens over for imipenem og nedsat modtagelighed for meropenem [11].

I USA har der været en støt stigning siden 2000 i antallet af udvidet spektrum β-lactamase-producerende Enterobacteriaceae, carbapenem-resistente Enterobacteriaceae og multidrug-resistente stammer af Pseudomonas aeruginosa og Acinetobacter blandt patienter, der er indlagt på hospitalet med intraabdominal baumannii. , urinvejsinfektioner, ventilator-associeret lungebetændelse og bakteriæmi [12].

I Rusland er der nogle nøglespørgsmål vedrørende antimikrobiel resistens ifølge den nationale multicenterovervågningsundersøgelse af antimikrobiel resistens af nosokomielle patogener, "MARATHON" (2011-2012). Data blev indsamlet på 25 hospitaler i 18 byer i Rusland (1700 isolater). Enterobacteriaceae-isolater udgjorde tilsammen 33,7 % af alle bakterielle nosokomiale isolater. Produktion af ESBL blev påvist i 78,2% af alle isolater [13]. Der er således en ekstrem høj frekvens af resistens mod 3. gen. cephalosporiner i alle arter af Enterobacteriaceae (> 80 %) og især K. Pneumoniae (> 90 %), hovedsagelig på grund af spredning af ESBL (78 %), hvilket komplicerer muligheden for deres anvendelse i den empiriske behandling af nosokomielle infektioner forårsaget af Enterobacteriaceae [ 14].

Niveauet af resistens over for carbapenemer blandt Enterobacteriaceae var: ikke-følsomhed over for meropenem - 2,8%, over for imipenem - 8,4%, over for ertapenem - 14,0%, inklusive tilført af carbapenemaser - 3,7% af isolaterne OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4 %) [13].

På trods af at carbapenemer er aktive mod de fleste (86-97%) af nosokomiale Enterobacteriaceae-stammer, er andelen af ​​isolater resistente over for carbapenemer hurtigt stigende [14].

I Rusland er P. aeruginosa det mest almindelige nosokomiale patogen, der omfatter 20,2% af alle bakterielle nosokomiale isolater. Det høje niveau af resistens P. aeruginosa over for carbapenemer og højt niveau af MBL blev påvist: resistens over for imipenem - 88,0%, over for meropenem - 66,8%, inklusive resistens givet af VIM-type MBL i 28,3% af isolaterne [15].

Ovenstående dato viser behovet for at udvikle nye antimikrobielle stoffer. I en æra med stigende resistens over for antimikrobielle stoffer giver ceftolozane-tazobactam klinikere en yderligere behandlingsmulighed for infektioner forårsaget af multiresistente gramnegative organismer, herunder ESBL-Enterobacteriaceae og carbapenem-resistente P. aeruginosa[16]. In vitro har ceftolozan-tazobactam vist sig at være aktiv mod P. aeruginosa og udviser høj aktivitet mod Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozan-tazobactam viste in vitro aktivitet mod Enterobacteriaceae i nærværelse af nogle ESBL'er og andre betalaktamaser fra TEM-, SHV-, CTX-M- og OXA-grupperne.

Denne undersøgelse vil vurdere aktiviteten af ​​ceftolozane-tazobactam mod moderne kliniske isolater af familien Enterobacteriaceae og P. aeruginosa, inklusive dem med resistens over for udvidede spektrum cephalosporiner og carbapenemer. Det vil også vurdere forekomsten af ​​forskellige ESBL'er af TEM-, SHV-, CTX-M- og GES-typerne samt carbapenemaser af klasse A (KPC, GEScarb.), klasse D (OXA-48-lignende) og klasse B (NDM, VIM, IMP) og vil evaluere in vitro-aktiviteterne af ceftolozane-tazobactam og andre antimikrobielle stoffer mod nosokomiale isolater med hensyn til deres beta-lactamase indhold. Resultaterne af denne undersøgelse vil bidrage til at fremme forståelsen af ​​ceftolozane-tazobactams rolle på russiske hospitaler.