Ceftolozane-tazobactam 对俄罗斯分离出的当代院内革兰氏“-”病原体的体外活性

由耐药革兰氏阴性菌引起的感染正变得越来越普遍，现在对全世界的公共卫生构成严重威胁，因为它们难以治疗并且与高发病率和死亡率相关。 在院内感染中，最主要的威胁是由多重耐药 (MDR) 和广泛耐药 (XDR) 革兰氏阴性病原体引起的感染。 问题最大的是 ESKAPE 微生物，它是最常见的 MDR 细菌（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌属）的首字母缩写词。

超广谱 β-内酰胺酶 (ESBL) 已成为革兰氏阴性病原体中抗菌素耐药性的主要来源。 通常由质粒携带的基因编码，这些酶赋予对青霉素、头孢菌素和氨曲南的抗性。 此外，它们在细菌中的存在与对其他类别的非青霉素抗生素的耐药性有关，包括氟喹诺酮类、氨基糖苷类、甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑和 β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合。 因此，产生 ESBL 的生物通常具有多药耐药表型。 此外，ESBL 的产生与严重的不良临床和经济结果有关，包括死亡率增加、住院时间延长、有效治疗机构延迟、出院时功能状态下降以及护理成本增加。

最近由耐碳青霉烯类肠杆菌科 (CRE) 引起的感染的出现和传播令人担忧，因为碳青霉烯类是抵御革兰氏阴性病原体耐药菌株的最后一道防线 [6]。 肠杆菌科中与临床最相关的碳青霉烯酶是 OXA-48 组的 D 类酶、KPC 型的 A 类酶和锌依赖性 B 类金属-β-内酰胺酶 (MβLs)，主要由 VIM、IMP、和 NDM 类型。

产碳青霉烯酶肠杆菌会导致虚弱和免疫功能低下的患者发生严重感染，与住院时间延长和死亡率增加相关，死亡率从 24% 到高达 70%，具体取决于研究人群 [8,9]。 鉴于这些患者的病情危重，治疗应及时、迅速见效。 然而，治疗选择显然是有限的。

环境细菌铜绿假单胞菌是最重要的院内病原体之一，尤其是在重症监护室。 内在和获得性抗生素耐药性使铜绿假单胞菌成为最难治疗的生物之一。 铜绿假单胞菌的高内在抗生素耐药性归因于多种机制：低外膜渗透性、AmpC β-内酰胺酶的产生以及编码不同多药耐药性外排泵的众多基因的存在[10]。 OprD 缺失是最普遍的碳青霉烯类耐药机制，与亚胺培南耐药和美罗培南敏感性降低有关 [11]。

在美国，自 2000 年以来，产超广谱 β-内酰胺酶的肠杆菌科、耐碳青霉烯类肠杆菌科以及铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的多重耐药菌株的发生率一直在稳步上升，尤其是在有腹腔感染的住院患者中、尿路感染、呼吸机相关性肺炎和菌血症 [12]。

根据医院病原体抗菌素耐药性国家多中心监测研究“MARATHON”(2011-2012)，俄罗斯存在一些关键的抗菌素耐药性问题。 数据收集于俄罗斯 18 个城市的 25 家医院（1700 株）。 肠杆菌科分离株共同占所有医院分离株的 33.7%。 在 78.2% 的所有分离株中检测到 ESBL 的产生 [13]。 因此，对第三代的抵抗频率非常高。 肠杆菌科所有菌种中的头孢菌素 (> 80%)，尤其是肺炎克雷伯菌 (> 90%)，主要是由于 ESBL (78%) 的传播，这使得它们在肠杆菌科引起的院内感染的经验性治疗中的应用变得复杂 [ 14]。

肠杆菌科对碳青霉烯类药物的耐药水平为：对美罗培南不敏感 - 2.8%，对亚胺培南 - 8.4%，对厄他培南 - 14.0%，包括由碳青霉烯酶引起的 - 3.7% 的分离株 OXA-48（3.3%），NDM（ 0.4%) [13]。

尽管碳青霉烯类抗生素对大多数 (86-97%) 院内肠杆菌科菌株具有活性，但对碳青霉烯类抗生素耐药的菌株比例正在迅速增加 [14]。

在俄罗斯，铜绿假单胞菌是最常见的院内病原体，占所有院内细菌分离株的 20.2%。 检测到铜绿假单胞菌对碳青霉烯类和高水平 MBL 的耐药性：对亚胺培南的耐药性为 88.0%，对美罗培南的耐药性为 66.8%，其中 28.3% 的分离株由 VIM 型 MBL 赋予耐药性 [15]。

上述日期表明需要开发新型抗菌剂。 在抗生素耐药性日益增加的时代，头孢洛扎-他唑巴坦为临床医生提供了一种额外的治疗选择，用于治疗由多重耐药革兰氏阴性菌引起的感染，包括 ESBL-肠杆菌科和耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌[16]。 在体外，ceftolozane-tazobactam 已被证明对铜绿假单胞菌具有活性，并且对肠杆菌科具有高活性 [17]。 在存在一些 ESBL 和其他 TEM、SHV、CTX-M 和 OXA 组的β-内酰胺酶的情况下，Ceftolozane-tazobactam 证明了对肠杆菌科的体外活性。

本研究将评估 ceftolozane-tazobactam 对肠杆菌科和铜绿假单胞菌的当代临床分离株的活性，包括对超广谱头孢菌素和碳青霉烯类耐药的那些。 它还将评估 TEM 型、SHV 型、CTX-M 型和 GES 型各种 ESBL 以及 A 类（KPC、GEScarb.）、D 类（OXA-48 类）和类碳青霉烯酶的流行情况B（NDM、VIM、IMP）并将评估 ceftolozane-tazobactam 和其他抗微生物药物在其 β-内酰胺酶含量方面对院内分离物的体外活性。 这项研究的结果将有助于促进对头孢特洛扎-他唑巴坦在俄罗斯医院中的作用的理解。