Attività in vitro di ceftolozano-tazobactam contro Gram nosocomiale contemporaneo "-" Patogeni isolati in Russia

Le infezioni causate da batteri gram-negativi resistenti stanno diventando sempre più diffuse e ora costituiscono una seria minaccia per la salute pubblica in tutto il mondo perché sono difficili da trattare e sono associate ad alti tassi di morbilità e mortalità. Tra le infezioni nosocomiali, la minaccia più importante rappresenta le infezioni causate da patogeni Gram-negativi multiresistenti ai farmaci (MDR) ed estensivamente resistenti ai farmaci (XDR). I più problematici sono i microrganismi ESKAPE, acronimo dei batteri MDR più frequentemente isolati (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter spp).

Le β-lattamasi a spettro esteso (ESBL) sono emerse come una delle principali fonti di resistenza antimicrobica nei patogeni gram-negativi. Generalmente codificati da geni trasmessi da plasmidi, questi enzimi conferiscono resistenza a penicilline, cefalosporine e aztreonam. Inoltre, la loro presenza nei batteri è stata associata alla resistenza ad altre classi di antibiotici non penicillinici, inclusi fluorochinoloni, aminoglicosidi, trimetoprim-sulfametossazolo e combinazioni di inibitori β-lattamici/β-lattamasi. Pertanto, gli organismi produttori di ESBL spesso possiedono un fenotipo multiresistenza ai farmaci. Inoltre la produzione di ESBL è stata associata a gravi esiti clinici ed economici avversi, tra cui aumento della mortalità, aumento della durata della degenza, ritardo nell'istituzione di una terapia efficace, diminuzione dello stato funzionale alla dimissione e aumento dei costi delle cure.

La recente comparsa e diffusione di infezioni causate da Enterobacteriaceae (CRE) resistenti ai carbapenemi è preoccupante perché i carbapenemi hanno rappresentato un'ultima linea di difesa contro ceppi resistenti di patogeni gram-negativi [6]. Le carbapenemasi clinicamente più rilevanti nelle Enterobacteriaceae sono gli enzimi di classe D del gruppo OXA-48, gli enzimi di classe A del tipo KPC e le metallo-β-lattamasi di classe B zinco-dipendenti (MβL), rappresentate principalmente da VIM, IMP, e tipo NDM.

Gli enterobatteri produttori di carbapenemasi causano gravi infezioni in pazienti debilitati e immunocompromessi, in associazione a degenze ospedaliere prolungate e aumento dei tassi di mortalità, che vanno dal 24% fino al 70%, a seconda della popolazione in studio [8,9]. Data la condizione critica di questi pazienti, il trattamento dovrebbe essere tempestivo e rapidamente efficace. Tuttavia, le opzioni terapeutiche sono ovviamente limitate.

Il batterio ambientale P. aeruginosa è uno dei più importanti patogeni nosocomiali, soprattutto nelle unità di terapia intensiva. La resistenza intrinseca e acquisita agli antibiotici rende P. aeruginosa uno dei microrganismi più difficili da trattare. L'elevata resistenza intrinseca agli antibiotici di P. aeruginosa è dovuta a diversi meccanismi: una bassa permeabilità della membrana esterna, la produzione di una AmpC β-lattamasi e la presenza di numerosi geni che codificano per diverse pompe di efflusso multiresistenza ai farmaci[10]. La perdita di OprD è il meccanismo più diffuso di resistenza ai carbapenemi ed è associata alla resistenza all'imipenem e alla ridotta suscettibilità al meropenem [11].

Negli Stati Uniti, dal 2000 si è registrato un aumento costante dei tassi di Enterobacteriaceae produttrici di β-lattamasi ad ampio spettro, Enterobacteriaceae resistenti ai carbapenemi e ceppi multiresistenti di Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter baumannii, in particolare tra i pazienti ospedalizzati con infezioni intraaddominali , infezioni del tratto urinario, polmonite associata a ventilazione meccanica e batteriemia [12].

In Russia ci sono alcuni problemi chiave di resistenza antimicrobica secondo lo studio di sorveglianza multicentrico nazionale sulla resistenza antimicrobica dei patogeni nosocomiali, "MARATHON" (2011-2012). I dati sono stati raccolti in 25 ospedali di 18 città della Russia (1700 isolati). Gli isolati di Enterobacteriaceae comprendevano congiuntamente il 33,7% di tutti gli isolati batterici nosocomiali. La produzione di ESBL è stata rilevata nel 78,2% di tutti gli isolati [13]. Quindi c'è una frequenza estremamente alta di resistenza alla terza generazione. cefalosporine in tutte le specie di Enterobacteriaceae (> 80%) e in particolare K. Pneumoniae (> 90%), a causa principalmente della diffusione di ESBL (78%), che complica la possibilità del loro utilizzo nel trattamento empirico delle infezioni nosocomiali causate da Enterobacteriaceae [ 14].

Il livello di resistenza ai carbapenemi tra le Enterobacteriaceae era: non suscettibilità a meropenem - 2,8%, a imipenem - 8,4%, a ertapenem - 14,0%, incluso conferito da carbapenemasi - 3,7% di isolati OXA-48 (3,3%), NDM ( 0,4%) [13].

Nonostante il fatto che i carbapenemi siano attivi contro la maggior parte (86-97%) dei ceppi nosocomiali di Enterobacteriaceae, la percentuale di isolati resistenti ai carbapenemi sta aumentando rapidamente [14].

In Russia P. aeruginosa è il patogeno nosocomiale più comune, comprendendo il 20,2% di tutti gli isolati batterici nosocomiali. Sono stati rilevati l'alto livello di resistenza di P. aeruginosa ai carbapenemi e l'alto livello di MBL: resistenza a imipenem - 88,0%, a meropenem - 66,8%, compresa la resistenza conferita da MBL di tipo VIM nel 28,3% degli isolati [15].

La data di cui sopra mostra la necessità di sviluppare nuovi antimicrobici. In un'era di crescente resistenza agli antimicrobici, ceftolozano-tazobactam fornisce ai medici un'opzione terapeutica aggiuntiva per le infezioni causate da organismi Gram-negativi multiresistenti, tra cui ESBL-Enterobacteriaceae e P. aeruginosa resistente ai carbapenemi[16]. In vitro, ceftolozano-tazobactam ha dimostrato di essere attivo contro P. aeruginosa e dimostra un'elevata attività contro Enterobacteriaceae [17]. Ceftolozano-tazobactam ha dimostrato attività in vitro contro Enterobacteriaceae in presenza di alcune ESBL e altre betalattamasi dei gruppi TEM, SHV, CTX-M e OXA.

Questo studio valuterà l'attività di ceftolozano-tazobactam contro isolati clinici contemporanei della famiglia Enterobacteriaceae e P. aeruginosa, compresi quelli con resistenza alle cefalosporine ad ampio spettro e ai carbapenemi. Valuterà inoltre la prevalenza di varie ESBL di tipo TEM, SHV, CTX-M e GES, nonché carbapenemasi di classe A (KPC, GEScarb.), classe D (OXA-48-like) e classe B (NDM, VIM, IMP) e valuterà le attività in vitro di ceftolozano-tazobactam e altri antimicrobici contro isolati nosocomiali rispetto al loro contenuto di beta-lattamasi. I risultati di questo studio contribuiranno a far progredire la comprensione del ruolo del ceftolozano-tazobactam negli ospedali russi.