Активность цефтолозана-тазобактама in vitro в отношении современных нозокомиальных грам"-" возбудителей, выделенных в России

Инфекции, вызванные резистентными грамотрицательными бактериями, становятся все более распространенными и в настоящее время представляют серьезную угрозу для общественного здравоохранения во всем мире, поскольку они трудно поддаются лечению и связаны с высокими показателями заболеваемости и смертности. Среди нозокомиальных инфекций наибольшую угрозу представляют инфекции, вызванные грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) и широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ). Наиболее проблематичными являются микроорганизмы ESKAPE, аббревиатура наиболее часто выделяемых MDR-бактерий (Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa и Enterobacter spp).

Бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) стали основным источником устойчивости к противомикробным препаратам у грамотрицательных патогенов. Как правило, эти ферменты, кодируемые переносимыми плазмидами генами, придают устойчивость к пенициллинам, цефалоспоринам и азтреонаму. Кроме того, их присутствие в бактериях было связано с устойчивостью к другим классам непенициллиновых антибиотиков, включая фторхинолоны, аминогликозиды, триметоприм-сульфаметоксазол и комбинации β-лактам/ингибитор β-лактамазы. Таким образом, организмы, продуцирующие БЛРС, часто обладают фенотипом множественной лекарственной устойчивости. Кроме того, продукция БЛРС связана с серьезными неблагоприятными клиническими и экономическими последствиями, включая повышенную смертность, увеличение продолжительности пребывания в стационаре, задержку в назначении эффективной терапии, ухудшение функционального состояния при выписке и увеличение стоимости лечения.

Недавнее появление и распространение инфекций, вызванных резистентными к карбапенемам Enterobacteriaceae (CRE), вызывает обеспокоенность, поскольку карбапенемы представляют собой последнюю линию защиты от резистентных штаммов грамотрицательных патогенов [6]. Наиболее клинически значимыми карбапенемазами у Enterobacteriaceae являются ферменты класса D группы OXA-48, ферменты класса A типа KPC и цинкзависимые металло-β-лактамазы класса B (MβL), представленные в основном VIM, IMP, и тип НДМ.

Энтеробактерии, продуцирующие карбапенемазы, вызывают серьезные инфекции у ослабленных пациентов и пациентов с ослабленным иммунитетом, что связано с длительным пребыванием в больнице и повышенным уровнем смертности от 24% до 70%, в зависимости от исследуемой популяции [8,9]. Учитывая тяжелое состояние этих больных, лечение должно быть своевременным и быстро эффективным. Однако терапевтические возможности, очевидно, ограничены.

Экологическая бактерия P. aeruginosa является одним из наиболее важных внутрибольничных патогенов, особенно в отделениях интенсивной терапии. Врожденная и приобретенная устойчивость к антибиотикам делает P. aeruginosa одним из наиболее трудно поддающихся лечению микроорганизмов. Высокая внутренняя устойчивость P. aeruginosa к антибиотикам обусловлена ​​несколькими механизмами: низкой проницаемостью внешней мембраны, продукцией β-лактамазы AmpC и наличием многочисленных генов, кодирующих различные насосы оттока множественной лекарственной устойчивости [10]. Потеря OprD является наиболее распространенным механизмом устойчивости к карбапенемам и связана с устойчивостью к имипенему и сниженной чувствительностью к меропенему [11].

В Соединенных Штатах с 2000 года наблюдается неуклонный рост числа энтеробактерий, продуцирующих бета-лактамазы расширенного спектра действия, устойчивых к карбапенемам энтеробактерий и полирезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii, особенно среди госпитализированных пациентов с интраабдоминальными инфекциями. , инфекции мочевыводящих путей, вентилятор-ассоциированная пневмония и бактериемия [12].

В России существуют некоторые ключевые вопросы антимикробной резистентности по данным национального многоцентрового эпиднадзорного исследования по антимикробной резистентности внутрибольничных возбудителей «МАРАФОН» (2011-2012 гг.). Данные собраны в 25 больницах 18 городов России (1700 изолятов). Изоляты Enterobacteriaceae в совокупности составляли 33,7% всех внутрибольничных бактериальных изолятов. Продукция БЛРС была обнаружена у 78,2% всех изолятов [13]. Таким образом, существует чрезвычайно высокая частота устойчивости к 3-му поколению. цефалоспорины у всех видов Enterobacteriaceae (> 80%) и особенно у K. Pneumoniae (> 90%), за счет преимущественного распространения БЛРС (78%), что затрудняет возможность их использования при эмпирическом лечении нозокомиальных инфекций, вызванных Enterobacteriaceae. 14].

Уровень резистентности к карбапенемам среди Enterobacteriaceae составил: нечувствительность к меропенему - 2,8%, к имипенему - 8,4%, к эртапенему - 14,0%, в том числе обусловленная карбапенемами - 3,7% изолятов ОХА-48 (3,3%), НСД ( 0,4%) [13].

Несмотря на то, что карбапенемы активны в отношении большинства (86-97%) внутрибольничных штаммов Enterobacteriaceae, доля резистентных к карбапенемам изолятов быстро увеличивается [14].

В России наиболее распространенным внутрибольничным возбудителем является P. aeruginosa, составляющий 20,2% всех бактериальных внутрибольничных изолятов. Выявлен высокий уровень резистентности P. aeruginosa к карбапенемам и высокий уровень МК: к имипенему - 88,0%, к меропенему - 66,8%, в том числе устойчивость, придаваемая МК ВИМ-типа, у 28,3% изолятов [15].

Приведенная выше дата показывает необходимость разработки новых противомикробных препаратов. В эпоху растущей устойчивости к противомикробным препаратам цефтолозан-тазобактам предоставляет клиницистам дополнительный вариант лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными микроорганизмами, включая ESBL-Enterobacteriaceae и резистентную к карбапенемам P. aeruginosa [16]. In vitro было показано, что цефтолозан-тазобактам активен в отношении P. aeruginosa и демонстрирует высокую активность в отношении Enterobacteriaceae [17]. Цефтолозан-тазобактам продемонстрировал активность in vitro в отношении Enterobacteriaceae в присутствии некоторых БЛРС и других бета-лактамаз групп ТЕМ, SHV, CTX-M и OXA.

В этом исследовании будет оцениваться активность цефтолозана-тазобактама в отношении современных клинических изолятов семейства Enterobacteriaceae и P. aeruginosa, в том числе с резистентностью к цефалоспоринам расширенного спектра действия и карбапенемам. Также будет оцениваться распространенность различных БЛРС TEM-, SHV-, CTX-M- и GES-типов, а также карбапенемаз класса A (KPC, GEScarb.), класса D (OXA-48-подобные) и класса B (NDM, VIM, IMP) и оценит in vitro активность цефтолозана-тазобактама и других противомикробных препаратов в отношении нозокомиальных изолятов в отношении содержания в них бета-лактамаз. Результаты этого исследования помогут лучше понять роль цефтолозана-тазобактама в больницах России.