子宮内膜がんにおけるアディポサイトカイン

1. バックグラウンド

   子宮内膜がんは、女性生殖器の最も一般的な悪性腫瘍です。 英国で 4 番目に多い癌であり、2017 年には約 9,500 例が新たに発生し、現在の生涯リスクは女性 36 人に 1 人です。 子宮内膜がんと診断された女性の数は、毎年増加し続けています。 1990 年代初頭以来、子宮がんの発生率は英国でほぼ 5 分の 3 (55%) 増加しました (2015-2017)。 子宮内膜がんと肥満との関連性は十分に立証されています。 英国の女性のがん全体の 7.5% は、過体重/肥満 (BMI ≥25 kg/m2) に起因しています。 子宮内膜がんの場合、このリスクは 34% に上昇します。 メタアナリシスのレビューによると、子宮内膜がんのリスクは、成人期に体重が 5 kg 増加するごとに 16% 高くなり、股関節周囲が 10cm 増加するごとに 29% 高くなり、胴囲が 10cm 増加するごとに 27% 高くなることが示されました。 BMI の上昇による子宮内膜がんのリスクの上昇は、閉経前と閉経後の両方の女性に見られます。 さらに、肥満の患者は、非肥満の患者よりも併存疾患が多く、転帰が悪い傾向があります。

   太りすぎや肥満の状態では、脂肪組織の機能が低下し、慢性的な炎症状態に陥ります。 この炎症状態では、脂肪細胞とマクロファージはいくつかの分子、アディポカイン、炎症性サイトカインを分泌し、腫瘍の発生と血管新生を促進し、細胞の接着と移動を刺激する可能性があります。

   腫瘍形成経路に最も関与しているアディポサイトカインは、アディポネクチン、レプチン、腫瘍壊死因子-α (TNF-α)、インターロイキン-6 (IL-6)、インスリン様成長因子 1 および 2 (IGF 1 および 2) です。

   アディポサイトカイン関連のシグナル伝達経路は、腫瘍の炎症性微小環境の発生に重要です。 このプロセスは、細胞増殖を誘導し、細胞アポトーシスを防止することにより、子宮内膜がんのリスクを高めると考えられています。 最も豊富なアディポカインであるアディポネクチンは、抗血管新生、抗炎症、および抗アポトーシス特性を持つことが示唆されています。 肥満状態でレプチンレベルが上昇すると、IL-6、TNFα、IL-1およびIL-126の産生が刺激され、炎症が促進されます。 レプチンとアディポネクチンの分泌は、生体内で逆調節されます。 Luhn らによる研究。 アル。アディポネクチンは子宮内膜がんのリスクと逆の関係にあり、レプチンは直接的な相関があることが示されています。

   また、炎症環境では、マクロファージは TNF-α や IL-6 などの強力な炎症誘発性サイトカインを分泌します。これらは、免疫応答、抗アポトーシス、血管新生、および転移に関与する遺伝子の発現を調節する多数の転写因子を活性化することが知られています。 腫瘍形成のメカニズムには、DNA 損傷と DNA 修復障害を引き起こすフリーラジカルの生成が関与していると考えられています。

   研究はさらに、インスリン様成長因子 (IGF) の全身レベルが、IGF 産生の増加または IGF 結合タンパク質 (IGFBP) 産生のダウンレギュレーションによって、肥満において調節不全であることを示唆しています。 IGF 1 は成長と増殖のプロモーターであり、細胞死を抑制する効果があり、多くの腫瘍性形質転換に大きく貢献しています。

   上記のバイオマーカーは生理学的に相互に関連しており、より制限された数の基礎となる生物学的経路を反映している可能性があります。 おそらく、それらは子宮内膜がんを発症するリスクを調節する相乗的な能力で機能します. サイトカイン発現の特定のパターンが有害な転帰を予測することが判明した場合、特定の受容体が子宮内膜がんの治療オプションとして標的とされる可能性があります11。 これまでのところ、同じ子宮内膜がん患者の血清および組織サンプル中のこれらすべてのマーカーを一緒に調べて、腫瘍の発生、進行、および転帰に対するそれらの影響についてより健全な考えを与えた研究はありません. したがって、この研究は、子宮内膜がん患者の血液および組織におけるこれらの 6 つのバイオマーカーの予後的意義を評価し、年齢、出産歴、喫煙状況、閉経状態を調整した後、そのレベルを BMI および腫瘍の種類と相関させるように設計されています。ホルモン補充療法（HRT）/ホルモン避妊の使用、および糖尿病と高血圧の有病率。

2. 根拠

   診断、治療モニタリング、予後診断などのさまざまな用途向けの新規バイオマーカーの開発は、がん改革戦略の議題にあり、国立がん研究所および医学研究評議会によって積極的に奨励されています。

   アディポサイトカインが子宮内膜がんのリスクにどのように影響するかを理解することは、観察された肥満と子宮内膜がんの関連性にとって重要な生物学的メカニズムの解明に役立つ可能性があります。

3. 理論的枠組み

   子宮内膜がんの発生率が上昇し続けているため、より良い診断および予後アプローチに対する健康上の必要性があります。

   血液とがん組織のさまざまなバイオマーカーレベルを研究することで、このがんの治療と予後に役立つ可能性のある新しい標的を探すことができます.

   また、これらのマーカーのレベルが治療後に大幅に変化する場合、研究者は、再発リスクのフォローアップが治療プロトコルの重要な部分を形成するため、これらのマーカーを使用して治療に対する反応を評価できるかどうかを調査できます。

4. 研究の質問/目的:

   ロイヤル サリー NHS 財団トラストに子宮内膜がんの管理を依頼された患者の子宮内膜がんと血液および組織のバイオマーカーとの関係を評価し、肥満および腫瘍の特徴と相関させること。

5. データ収集とデータ分析の研究デザインと方法

   5.1.研究デザイン

   ロイヤル サリー NHS 財団トラストに紹介され、子宮がんと診断されたすべての患者には、研究情報リーフレットが提供されます。

   最初に、招待状が患者の診療所予約書と一緒に送られ、研究について知らせ、研究の予備的検討の時間を与えます。

   患者は、臨床医による最初の相談の後、外来診療所でアプローチされます。 彼らには、研究の理論的根拠、方法論、および分析を詳述した参加者情報リーフレットが提供されます。 研究に参加することに同意した患者は、説明の後、同意書に署名するよう求められます。

   人口統計学的データが同時に収集され、子宮がんの発生に関連するさまざまな危険因子が関連付けられます。 このデータは次の方法で収集されます。

   • 短い患者インタビュー (10 分)
   • 患者の医療メモ インタビューからのデータは、婦人科腫瘍学の既存の部門データベースに直接入力されます。このデータベースは、パスワードで保護され、NHS コンピューターに保存されます。 インタビューからのデータプロフォーマのコピーは、ソースデータの検証を可能にするために、大学の部門内の安全な部屋に保管されます.

   参加者は、手術当日に静脈血を 30ml (大さじ 2.5 杯) 採取します。

   子宮摘出術を受けている参加者からの組織サンプルは、次のように収集されます。PI は、診断を確立するために必要ではないため、固定する前に劇場から新鮮な組織 (脂肪組織) を直接収集します。診断が確立された後、病理組織部門からの組織病理学的検査後のPI。 すべての組織処理は、Human Tissue Authority (HTA) のガイドラインに準拠し、サリー大学の Leggett 建物にある腫瘍学研究室で実施されます。

   参加者は、手術後 1 日目と 3 または 6 か月の定期的な手術後のフォローアップの予約時に、血液検査 (30ml) を繰り返します。

   化学療法が推奨される参加者の場合、研究者は、化学療法を開始する前、および3回目と6回目の化学療法サイクルの後に、相談時に人口統計データを収集することに同意を求めますバイオマーカーの変化を評価します疾患の進行または退縮と相関している可能性があります。

   治験責任医師は、この研究の募集数を増やすために、アーカイブ組織ブロック (適切な倫理委員会が承認した研究中に使用することを以前の研究から同意した子宮がん患者の) も取得します。 識別ログを含む彼らの人口統計データは、分析中にデータと組織診断との間の相関関係を評価するためにのみ、PI が利用できるようになります。

   5.2.サンプル分析

   ELISA は、血液サンプルのバイオ マーカー レベルを分析するために使用されます。

   組織分析のために、研究者は組織マイクロアレイ (TMA) をセットアップします。 これにより、染色方法の標本間変動のない免疫組織化学のためのサンプルのより均一な染色が可能になります。 各ケースが検討され、対象領域 (腫瘍) がスライド上にマークされ、対象領域のコアがマイクロアレイ ブロックの作成に使用されます。 次に、マイクロアレイブロックから切片を切り取り、スライドを免疫染色用に準備します。 この方法を使用する利点は、サンプルが染色されている間に同じ条件にさらされ、腫瘍の同じ部分をいくつかのマーカーで確実に染色できることです。 TMA の組織切片を免疫染色に使用し、目的のマーカーの発現を記録します。 症例で利用可能な臨床データは、組織学的および免疫組織化学的スコアと相関し、統計分析が実行されます。

   5.3.データ解析

   データの分析には、標準的な統計分析ツールが使用されます。 異なる変数間の関係は、オッズ比、信頼区間、および P 値による有意性 (

6. サンプルと募集

潜在的な参加者は、Royal Surrey NHS Foundation トラストで特定されます - ここで見られるか、ここで紹介され、子宮内膜がんと診断された彼女の治療を受けています。

6.1.サンプルサイズ

治験責任医師は、この研究で子宮内膜がんと診断された 30～60 人の患者を募集することを目指します。 このサンプル サイズには、アーカイブされた組織サンプルも含まれます (以前は同意を得て、将来の倫理研究で使用するために、サリー大学のレゲット ビルディングに保管されていました)。

6.2.募集

Royal Surrey Oncology Departmentで子宮内膜がんを受診または紹介されたすべての患者は、研究への参加に招待されます。

患者は、研究への参加に対していかなる支払いも受け取りません。 調査官は、定期的な訪問時にすべての情報とサンプルを入手することを目指しています。

6.2.1.サンプル識別

子宮内膜がんと診断された患者は、婦人科腫瘍学の集学的チーム会議を通じて、または婦人科腫瘍学または医療腫瘍学チームによって特定されます。

6.2.2.同意

患者が参加者情報リーフレットを受け取り、研究について話し合い、質問する機会を得た後、書面による同意が得られます。 目的のために十分な時間が与えられます。 患者全員が同意する能力を持っている必要があります。 同意は、婦人科腫瘍学チームの臨床医によって行われます。 必要に応じて、翻訳者または言語ラインを使用できます。

将来の研究で使用するためのサンプル (匿名化され、HTA のすべての規制に従って、サリー大学の Leggett ビルに保管されます) の使用についても同意が必要です。