자궁내막암의 아디포사이토카인

1. 배경

   자궁내막암은 여성 생식기의 가장 흔한 악성종양입니다. 2017년에 약 9,500건의 새로운 사례가 발생한 영국에서 네 번째로 흔한 암이며, 현재 평생 위험은 여성 36명 중 1명입니다. 자궁내막암 진단을 받은 여성의 수는 매년 계속해서 증가하고 있습니다. 1990년대 초 이후 영국(2015~2017년)에서 자궁암 발병률은 거의 3/5(55%) 증가했습니다. 자궁내막암과 비만의 연관성은 잘 알려져 있습니다. 영국 여성의 모든 암 중 7.5%는 과체중/비만(BMI ≥25kg/m2)에 기인합니다. 자궁내막암의 경우 이 위험은 34%로 증가합니다. 메타분석을 검토한 결과, 자궁내막암 위험은 성인기에 체중 5kg당 16%, 엉덩이 둘레 10cm당 29%, 허리둘레 10cm당 27% 더 높은 것으로 나타났습니다. 증가된 BMI와 함께 자궁내막암 위험이 높아지는 것은 폐경 전후의 여성 모두에게 나타납니다. 더욱이, 비만인 환자는 비만하지 않은 환자보다 더 많은 합병증으로 더 나쁜 결과를 보이는 경향이 있습니다.

   과체중, 비만 상태에서는 지방 조직의 기능이 저하되어 만성 염증 상태가 됩니다. 이 염증 상태에서 지방세포와 대식세포는 여러 분자, 아디포카인 및 염증성 사이토카인을 분비하여 종양 발생 및 혈관신생을 촉진하고 세포의 유착 및 이동을 자극할 수 있습니다.

   종양형성 경로에서 가장 관련이 있는 지방사이토카인은 아디포넥틴, 렙틴, 종양 괴사 인자-α(TNF-α), 인터루킨-6(IL-6) 및 인슐린 유사 성장 인자 1 및 2(IGF 1 및 2)입니다.

   Adipocytokine 관련 신호 경로는 종양에 대한 염증성 미세 환경의 발달에 중요합니다. 이 과정은 세포 증식을 유도하고 세포 사멸을 예방함으로써 자궁내막암의 위험을 증가시키는 것으로 생각됩니다. 가장 풍부한 아디포카인인 아디포넥틴은 항혈관형성, 항염증 및 항세포사멸 특성을 갖는 것으로 제안되었습니다. 비만 상태에서 증가된 렙틴 수치는 IL-6, TNFα, IL-1 및 IL-126의 생성을 자극하여 염증을 촉진합니다. 렙틴과 아디포넥틴 분비는 생체 내에서 역조절됩니다. Luhn 등의 연구. 알. 아디포넥틴은 자궁내막암 위험과 반비례 관계가 있고 렙틴은 직접적인 상관관계가 있음을 보여주었습니다.

   또한, 염증 환경에서 대식세포는 TNF-α 및 IL-6과 같은 강력한 전염증성 사이토카인을 분비하며, 이는 면역 반응, 항-아폽토시스, 혈관신생 및 전이에 관여하는 유전자의 발현을 조절하는 수많은 전사 인자를 활성화시키는 것으로 알려져 있습니다. 종양 형성의 메커니즘은 DNA 손상 및 손상된 DNA 복구를 유발하는 자유 라디칼 생산과 관련된 것으로 생각됩니다.

   연구에 따르면 IGF 생산 증가 또는 IGF 결합 단백질(IGFBP) 생산의 하향 조절로 인해 비만에서 인슐린 유사 성장 인자(IGF)의 전신 수준이 조절되지 않는 것으로 나타났습니다. IGF 1은 성장 및 증식 촉진제이며 세포 사멸에 대한 억제 효과가 있으며 많은 종양 변형의 주요 원인입니다.

   위의 바이오마커는 생리학적으로 상호 연관되어 있으며 보다 제한된 수의 기본 생물학적 경로를 반영할 가능성이 있습니다. 아마도 그들은 자궁 내막 암 발병 위험을 조절하기 위해 시너지 효과를 발휘할 수 있습니다. 사이토카인 발현의 특정 패턴이 불리한 결과를 예측할 수 있는 것으로 밝혀지면 특정 수용체가 자궁내막암에 대한 치료 옵션으로 표적이 될 수 있습니다11. 지금까지 동일한 자궁내막암 환자의 혈청 및 조직 샘플에서 이러한 모든 마커를 함께 조사하여 종양 발생, 진행 및 결과에 미치는 영향에 대해 보다 건전한 아이디어를 제공한 연구는 없습니다. 따라서 이 연구는 자궁내막암 환자의 혈액 및 조직에서 이들 6가지 바이오마커의 예후적 중요성을 평가하고 연령, 출산력, 흡연 여부, 폐경기 상태, 호르몬 대체 요법(HRT)/호르몬 피임법 사용, 당뇨병 및 고혈압 유병률.

2. 이론적 해석

   진단, 치료 모니터링 및 예후를 포함한 다양한 용도를 위한 새로운 바이오마커의 개발은 암 개혁 전략 의제에 있으며 국립 암 연구소 및 의학 연구 위원회에서 적극적으로 권장합니다.

   아디포사이토카인이 자궁내막암 위험에 어떻게 영향을 미치는지 이해하면 관찰된 비만-자궁내막암 연관성에 중요한 생물학적 메커니즘을 밝히는 데 도움이 될 수 있습니다.

3. 이론적 틀

   자궁내막암 발병률이 계속 증가함에 따라 더 나은 진단 및 예후 접근 방식에 대한 건강상의 요구가 있습니다.

   혈액 및 암 조직에서 다양한 바이오마커 수준을 연구하면 이 암의 치료 및 예후에 유용할 수 있는 새로운 표적을 찾을 수 있습니다.

   또한, 이러한 마커의 수준이 치료 후 크게 변하는 경우, 재발 위험에 대한 후속 조치가 치료 프로토콜의 중요한 부분을 형성하기 때문에 연구자는 이러한 마커를 사용하여 치료에 대한 반응을 평가할 수 있는지 조사할 수 있습니다.

4. 연구 질문/목표:

   자궁내막암 관리를 위해 Royal Surrey NHS Foundation trust에 의뢰된 환자의 자궁내막암과 혈액 및 조직 바이오마커 사이의 관계를 평가하고 비만 및 종양 특성과의 상관관계를 확인합니다.

5. 연구 설계 및 데이터 수집 및 데이터 분석 방법

   5.1. 연구 설계

   자궁암 진단을 받고 Royal Surrey NHS 재단 신탁에 회부되는 모든 환자에게 연구 정보 전단지가 제공됩니다.

   처음에는 연구에 대해 알리고 연구에 대한 사전 고려를 위한 시간을 주기 위해 환자의 클리닉 예약 편지와 함께 초대 편지가 발송됩니다.

   환자는 임상의의 초기 상담 후 외래 진료소에서 접근하게 됩니다. 그들은 연구 근거, 방법론 및 분석을 자세히 설명하는 참가자 정보 전단지를 받게 됩니다. 연구 참여에 동의하는 환자는 설명 후 동의서에 서명해야 합니다.

   자궁암 발병과 관련된 다양한 위험 요인을 연관시키기 위해 인구통계학적 데이터가 동시에 수집될 것입니다. 이 데이터는 다음에 의해 수집됩니다.

   • 짧은 환자 인터뷰(10분)
   • 환자의 의료 노트 인터뷰 데이터는 암호로 보호되고 NHS 컴퓨터에 저장되는 부인과 종양학에 대한 기존 부서 데이터베이스에 직접 입력됩니다. 인터뷰의 데이터 형식 사본은 소스 데이터 검증을 위해 대학 부서 내의 보안실에 보관됩니다.

   그런 다음 참가자는 수술 당일 정맥혈 30ml(2 ½ 테이블스푼)를 채취합니다.

   자궁 적출술을 받는 참가자의 조직 샘플은 다음과 같이 수집됩니다. PI는 진단을 확립하는 데 필요하지 않으므로 고정하기 전에 극장에서 직접 신선한 조직(지방 조직)을 수집하고 자궁암 조직 및 림프절은 자궁암 조직 및 림프절을 수집합니다. 진단이 확정된 후 조직 병리과에서 조직 병리학 검사 후 PI. 모든 조직 처리는 Human Tissue Authority(HTA) 지침을 준수하며 University of Surrey의 Leggett 건물에 있는 종양학 실험실에서 수행됩니다.

   참가자는 수술 후 1일차와 수술 후 3개월 또는 6개월의 일상적인 후속 약속에서 반복 혈액 검사(30ml)를 받게 됩니다.

   화학 요법이 권장되는 참가자의 경우 조사관은 화학 요법을 시작하기 전과 3차 및 6차 화학 요법 주기 후에 상담 시 인구 통계학적 데이터와 기본 혈액 샘플(정맥혈 30ml)을 수집하여 질병의 진행 또는 퇴행과 관련이 있을 수 있습니다.

   조사관은 또한 이 연구를 위한 모집 수를 늘리는 데 도움이 되도록 보관 조직 블록(적절한 윤리 위원회가 승인한 연구 동안 사용하기 위해 이전 연구에서 동의한 자궁암 환자의)을 얻을 것입니다. 식별 로그가 있는 인구 통계 데이터는 PI가 분석 중에 데이터와 조직 진단 간의 상관 관계를 평가하기 위해서만 사용할 수 있습니다.

   5.2. 샘플 분석

   ELISA는 혈액 샘플의 바이오 마커 수준을 분석하는 데 사용됩니다.

   조직 분석을 위해 조사관은 조직 마이크로어레이(TMA)를 설정합니다. 이렇게 하면 염색 방법의 표본 간 변동 없이 면역조직화학을 위한 샘플의 보다 균일한 염색이 가능합니다. 각 사례를 검토하고 슬라이드에 관심 영역(종양)을 표시하고 관심 영역의 코어를 사용하여 마이크로어레이 블록을 만듭니다. 그런 다음 마이크로어레이 블록에서 섹션을 절단하고 면역 염색을 위해 슬라이드를 준비할 수 있습니다. 이 방법을 사용하는 이점은 샘플이 염색되는 동안 동일한 조건에 노출되고 종양의 동일한 부분이 여러 마커에 대해 안정적으로 염색될 수 있다는 것입니다. TMA의 조직 절편을 면역 염색에 사용하고 관심 마커의 발현에 점수를 매깁니다. 사례에 대해 이용 가능한 임상 데이터는 조직학적 및 면역조직화학적 점수와 상관관계가 있으며 통계 분석이 수행됩니다.

   5.3. 데이터 분석

   표준 통계 분석 도구를 사용하여 데이터를 분석합니다. 서로 다른 변수 간의 관계는 승산비, 신뢰 구간 및 P 값과의 유의성(

6. 샘플 및 모집

잠재적 참가자는 Royal Surrey NHS 재단 신탁에서 확인됩니다. 여기에서 보거나 여기에서 언급하고 진단된 자궁내막암에 대해 여기에서 그녀의 치료를 받습니다.

6.1. 표본의 크기

연구자들은 연구에서 자궁내막암 진단을 받은 30-60명의 환자를 모집하는 것을 목표로 할 것입니다. 이 샘플 크기에는 보관된 조직 샘플도 포함됩니다(미래의 윤리적 연구에 사용하기 위해 Surrey 대학의 Leggett 건물에 이전에 동의하고 보관함).

6.2. 신병 모집

Royal Surrey Oncology Department에서 자궁내막암을 보거나 소개받은 모든 환자는 연구에 참여하도록 초대됩니다.

환자는 연구 참여에 대한 대가를 받지 않습니다. 조사관은 정기 방문 시 모든 정보와 샘플을 확보하는 것을 목표로 합니다.

6.2.1. 샘플 식별

자궁내막암 진단을 받은 환자는 부인과 종양학 다분야 팀 회의 또는 부인과 종양학 또는 의료 종양학 팀을 통해 확인됩니다.

6.2.2. 동의

환자가 참가자 정보 전단지를 받고 연구에 대해 토론하고 질문할 기회를 얻은 후에 서면 동의를 얻습니다. 목적을 위해 충분한 시간이 주어질 것입니다. 환자는 모두 동의할 능력이 있어야 합니다. 동의는 부인과 종양학 팀의 임상의가 수행합니다. 필요한 경우 번역가 또는 언어 라인을 사용할 수 있습니다.

또한 향후 연구에 사용할 샘플(익명화되어 HTA의 모든 규정에 따라 Surrey 대학의 Leggett 건물에 저장됨) 사용에 대한 동의를 얻을 것입니다.