子宫内膜癌中的脂肪细胞因子

1. 背景

   子宫内膜癌是女性生殖道最常见的恶性肿瘤。 它是英国第四大最常见的癌症，2017 年约有 9,500 例新病例，目前一生中有 36 名女性患此病的风险为 1 例。 被诊断患有子宫内膜癌的女性人数每年都在持续上升。 自 1990 年代初以来，英国（2015-2017 年）的子宫癌发病率增加了近五分之三 (55%)。 子宫内膜癌与肥胖之间的关联已得到充分证明。 在英国，7.5% 的女性癌症归因于超重/肥胖（BMI ≥25 kg/m2）。 对于子宫内膜癌，这种风险上升到 34%。 对荟萃分析的回顾显示，成年期每增加 5 公斤，子宫内膜癌的风险增加 16%，臀围每增加 10 厘米，子宫内膜癌的风险增加 29%，腰围每增加 10 厘米，子宫内膜癌的风险增加 27%。 绝经前和绝经后妇女都存在这种伴随 BMI 升高的更高子宫内膜癌风险。 此外，与非肥胖患者相比，肥胖患者往往有更差的结果和更多的合并症。

   在超重和肥胖状态下，脂肪组织的功能恶化导致慢性炎症状态。 在这种炎症状态下，脂肪细胞和巨噬细胞会分泌多种分子，脂肪因子和炎症细胞因子，它们可以促进肿瘤的发展和血管生成，并刺激细胞的粘附和迁移。

   肿瘤发生途径中最相关的脂肪细胞因子是脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子-α (TNF-α)、白介素-6 (IL-6) 和胰岛素样生长因子 1 和 2（IGF 1 和 2）。

   脂肪细胞因子相关的信号通路在肿瘤炎症微环境的发展中很重要。 这个过程被认为通过诱导细胞增殖和防止细胞凋亡来增加子宫内膜癌的风险。 脂联素是最丰富的脂肪因子，已被认为具有抗血管生成、抗炎和抗细胞凋亡的特性。 肥胖状态下升高的瘦素水平通过刺激 IL-6、TNFα 以及 IL-1 和 IL-126 的产生而促进炎症。 瘦素和脂联素分泌在体内受到反调节。 Luhn 等人的一项研究。 阿尔。已表明脂联素与子宫内膜癌的风险呈反比关系，而瘦素则具有直接相关性。

   此外，在炎症环境中，巨噬细胞会分泌有效的促炎细胞因子，如 TNF-α 和 IL-6，已知这些细胞因子可激活许多转录因子，这些转录因子调节参与免疫反应、抗细胞凋亡、血管生成和转移的基因的表达。 肿瘤发生的机制被认为涉及导致 DNA 损伤和 DNA 修复受损的自由基产生。

   研究进一步表明，由于 IGF 产生增加或 IGF 结合蛋白 (IGFBP) 产生下调，胰岛素样生长因子 (IGF) 的全身水平在肥胖症中失调。 IGF 1 是一种生长和增殖促进剂，对细胞死亡具有抑制作用，是许多肿瘤转化的主要贡献者。

   上述生物标志物在生理学上是相互关联的，并且可能反映了数量更有限的潜在生物学途径。 可能它们以协同作用调节患子宫内膜癌的风险。 如果发现特定的细胞因子表达模式可预测不良结果，则可以将特定受体作为子宫内膜癌的治疗选择 11。 到目前为止，还没有研究同时研究同一位子宫内膜癌患者的血清和组织样本中的所有这些标记物，以更全面地了解它们对肿瘤发生、进展和结果的影响。 因此，本研究旨在评估子宫内膜癌患者血液和组织中这六种生物标志物的预后意义，并在调整年龄、胎次、吸烟状况、绝经状态后，将其水平与 BMI 和肿瘤类型相关联，使用激素替代疗法 (HRT)/激素避孕，以及糖尿病和高血压的患病率。

2. 基本原理

   开发用于诊断、治疗监测和预测等多种用途的新型生物标志物已列入癌症改革战略议程，并得到国家癌症研究所和医学研究委员会的积极鼓励。

   了解脂肪细胞因子如何影响子宫内膜癌风险可能有助于阐明对观察到的肥胖-子宫内膜癌关联很重要的生物学机制。

3. 理论框架

   随着子宫内膜癌的发病率持续上升，健康方面需要更好的诊断和预后方法。

   研究血液和癌组织中不同的生物标志物水平将使我们能够寻找可能有助于治疗和预测这种癌症的新靶点。

   此外，如果这些标记物的水平在治疗后发生显着变化，研究人员可以调查是否有可能使用这些标记物来评估对治疗的反应，因为复发风险的随访是治疗方案的重要组成部分。

4. 研究问题/目标：

   评估转诊至皇家萨里 NHS 基金会信托进行子宫内膜癌管理的患者的子宫内膜癌与血液和组织生物标志物之间的关系，以及与肥胖和肿瘤特征的相关性。

5. 数据收集和数据分析的研究设计和方法

   5.1.学习规划

   所有被转诊至皇家萨里 NHS 基金会信托基金并确诊为子宫癌的患者都将获得研究信息传单。

   最初，邀请函将与患者的诊所预约信一起发送，以告知他们该研究并给他们时间初步考虑该研究。

   在临床医生初步咨询后，患者将在门诊诊所接受治疗。 他们将获得一份详细说明研究原理、方法和分析的参与者信息手册。 同意参加研究的患者在解释后将被要求签署同意书。

   将同时收集人口统计数据，以关联与子宫癌发展相关的各种风险因素。 这些数据将通过以下方式收集：

   • 简短的患者访谈（10 分钟）
   • 患者的医疗笔记 访谈数据将直接输入现有的妇科肿瘤科数据库，该数据库受密码保护并存储在 NHS 计算机上。 采访数据形式的副本将在大学系内的安全房间内归档，以便进行源数据验证。

   然后，参与者将在手术当天采集 30 毫升（2.5 汤匙）静脉血。

   接受子宫切除术的参与者的组织样本将按如下方式收集：PI 将在固定前直接从手术室收集任何新鲜组织（脂肪组织），因为它不需要建立诊断，子宫癌组织和淋巴结将由 PI 收集。诊断成立后组织病理科组织病理学检查后的PI。 所有组织处理都将遵守人体组织管理局 (HTA) 指南，并将在萨里大学 Leggett 大楼的肿瘤学实验室进行。

   参与者将在术后第 1 天和术后 3 或 6 个月的例行随访预约中进行重复血液检查（30 毫升）。

   对于那些被推荐化疗的参与者，研究者还将在咨询时征求同意并在开始化疗前以及第 3 和第 6 个化疗周期后收集基线血样（30 毫升静脉血）的人口统计数据，以评估生物标志物的任何变化可能与疾病的进展或消退有关。

   研究人员还将获得档案组织块（子宫癌患者的组织块，这些患者在先前的研究中同意在适当的伦理委员会批准的研究中使用）以帮助增加该研究的招募人数。 他们的人口统计数据和识别日志将提供给 PI，仅用于在分析期间评估他们的数据与组织诊断之间的相关性。

   5.2.样品分析

   ELISA 将用于测定血液样本中的生物标志物水平。

   对于组织分析，研究人员将建立一个组织微阵列 (TMA)。 这将允许对免疫组织化学样品进行更均匀的染色，而染色方法没有样本间差异。 每个病例都将被审查，感兴趣的区域（肿瘤）将被标记在载玻片上，感兴趣区域的核心将用于创建微阵列块。 然后可以从微阵列块和准备免疫染色的幻灯片上切下部分。 使用这种方法的优点是样本在染色时处于相同的条件下，并且肿瘤的相同部分可以可靠地针对多种标记进行染色。 来自 TMA 的组织切片将用于免疫染色，并对感兴趣的标记物的表达进行评分。 然后将病例的可用临床数据与组织学和免疫组织化学评分相关联，并进行统计分析。

   5.3.数据分析

   将使用标准统计分析工具来分析数据。 不同变量之间的关系将通过比值比、置信区间和显着性与 P 值 (

6. 样品和招聘

潜在参与者将在皇家萨里 NHS 基金会信托基金中确定——要么在此处看到，要么在此处转介，并在此处接受诊断为子宫内膜癌的治疗。

6.1.样本量

研究人员的目标是在研究中招募 30-60 名确诊为子宫内膜癌的患者。 该样本量还将包括存档的组织样本（以前同意并存储在萨里大学 Leggett 大楼，用于未来的伦理研究）。

6.2.招聘

所有在皇家萨里肿瘤科就诊或转诊的子宫内膜癌患者都将受邀参加该研究。

患者不会因参与研究而收到任何付款。 调查人员旨在在例行访问时获得所有信息和样本。

6.2.1.样品鉴定

诊断为子宫内膜癌的患者将通过妇科肿瘤学多学科小组会议或由妇科肿瘤学或内科肿瘤学小组确定。

6.2.2.同意

在患者收到参与者信息传单并有机会讨论和提出有关研究的问题后，将获得书面同意。 将为此目的提供足够的时间。 患者必须都有同意的能力。 妇科肿瘤团队的临床医生将征得同意。 如有必要，可以使用翻译器或语言热线。

也将同意使用样本（根据 HTA 的所有规定匿名并存储在萨里大学 Leggett 大楼）以用于未来的研究。