Adipocitocinas en el cáncer de endometrio

1. ANTECEDENTES

   El cáncer de endometrio es la neoplasia maligna más común del tracto genital femenino. Es el cuarto cáncer más común en el Reino Unido con alrededor de 9500 casos nuevos en 2017, y el riesgo actual de por vida es de 1 de cada 36 mujeres. El número de mujeres diagnosticadas con cáncer de endometrio continúa aumentando cada año. Desde principios de la década de 1990, las tasas de incidencia de cáncer de útero han aumentado en casi tres quintos (55 %) en el Reino Unido (2015-2017). La asociación entre el cáncer de endometrio y la obesidad está bien documentada. El 7,5% de todos los cánceres en mujeres en el Reino Unido son atribuibles al sobrepeso/obesidad (IMC ≥25 kg/m2). Para el cáncer de endometrio, este riesgo aumenta al 34%. Una revisión de metanálisis mostró que el riesgo de cáncer de endometrio es un 16 % más alto por cada 5 kg ganados durante la edad adulta, un 29 % más alto por cada 10 cm de aumento en la circunferencia de la cadera y un 27 % más alto por cada 10 cm de aumento en la circunferencia de la cintura. Este mayor riesgo de cáncer de endometrio con un IMC elevado está presente tanto en mujeres premenopáusicas como posmenopáusicas. Además, los pacientes que son obesos tienden a tener peores resultados con más comorbilidades que sus contrapartes no obesos.

   En el estado de sobrepeso y obesidad, la función del tejido adiposo se deteriora resultando en un estado de inflamación crónica. En este estado inflamatorio, los adipocitos y macrófagos secretan varias moléculas, adipocinas y citocinas inflamatorias, que pueden promover el desarrollo tumoral y la angiogénesis y estimular las adherencias y la migración de las células.

   Las adipocitocinas más implicadas en la vía de la tumorigénesis son la adiponectina, la leptina, el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), la interleucina-6 (IL-6) y el factor de crecimiento similar a la insulina 1 y 2 (IGF 1 y 2).

   Las vías de señalización relacionadas con las adipocitoquinas son importantes en el desarrollo de un microambiente inflamatorio para los tumores. Se cree que este proceso aumenta el riesgo de cáncer de endometrio al inducir la proliferación celular y prevenir la apoptosis celular. Se ha sugerido que la adiponectina, la adipoquina más abundante, tiene propiedades antiangiogénicas, antiinflamatorias y antiapoptóticas. Los niveles elevados de leptina en el estado obeso promueven la inflamación al estimular la producción de IL-6, TNFα, así como IL-1 e IL-126. La secreción de leptina y adiponectina está contrarregulada in vivo. Un estudio de Luhn et. Alabama. ha demostrado que la adiponectina tiene una relación inversa con el riesgo de cáncer de endometrio y que la leptina tiene una correlación directa.

   Además, en un entorno inflamatorio, los macrófagos secretan potentes citocinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6, que se sabe que activan numerosos factores de transcripción que regulan la expresión de genes implicados en respuestas inmunitarias, antiapoptosis, angiogénesis y metástasis. Se cree que los mecanismos de la tumorigénesis que están involucrados son la producción de radicales libres que causan daño en el ADN y deterioro de la reparación del ADN.

   La investigación ha sugerido además que los niveles sistémicos del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) están desregulados en la obesidad, ya sea debido al aumento de la producción de IGF o por la regulación negativa de la producción de proteína de unión a IGF (IGFBP). IGF 1 es un promotor de crecimiento y proliferación y tiene efectos inhibitorios sobre la muerte celular y es un contribuyente importante en muchas transformaciones neoplásicas.

   Los biomarcadores anteriores están interrelacionados fisiológicamente y es probable que reflejen un número más restringido de vías biológicas subyacentes. Posiblemente, trabajan en una capacidad sinérgica para modular el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio. Si se descubriera que patrones específicos de expresión de citoquinas son predictivos de un resultado adverso, entonces los receptores específicos pueden ser el objetivo como una opción terapéutica para el cáncer de endometrio11. Ningún estudio hasta ahora ha analizado todos estos marcadores juntos en las muestras de suero y tejido de las mismas pacientes con cáncer de endometrio para dar una idea más completa sobre su efecto en la génesis, progresión y resultado del tumor. Por lo tanto, este estudio está diseñado para evaluar la importancia pronóstica de estos seis biomarcadores en la sangre y el tejido de pacientes con cáncer de endometrio y correlacionar los niveles con su IMC y tipo de tumor, después de ajustar por edad, paridad, tabaquismo, estado menopáusico, uso de terapia de reemplazo hormonal (TRH)/anticoncepción hormonal, y prevalencia de diabetes e hipertensión.

2. RAZÓN FUNDAMENTAL

   El desarrollo de nuevos biomarcadores para una variedad de usos, incluido el diagnóstico, el seguimiento del tratamiento y el pronóstico, está en la agenda de la Estrategia de reforma del cáncer y el Instituto Nacional de Investigación del Cáncer y el Consejo de Investigación Médica lo alientan activamente.

   Comprender cómo las adipocitoquinas influyen en el riesgo de cáncer de endometrio puede ayudar a dilucidar los mecanismos biológicos importantes para la asociación observada entre la obesidad y el cáncer de endometrio.

3. MARCO TEÓRICO

   A medida que la incidencia del cáncer de endometrio continúa aumentando, existe una necesidad de salud de un mejor enfoque de diagnóstico y pronóstico.

   El estudio de los diferentes niveles de biomarcadores en sangre y tejido canceroso nos permitirá buscar nuevas dianas que puedan ser útiles en el tratamiento y pronóstico de este cáncer.

   Además, si los niveles de estos marcadores cambian significativamente después del tratamiento, los investigadores pueden investigar si será posible utilizar estos marcadores para evaluar la respuesta al tratamiento, ya que el seguimiento del riesgo de recurrencia forma una parte importante del protocolo de tratamiento.

4. PREGUNTAS DE INVESTIGACIÓN / OBJETIVOS:

   Evaluar la relación entre el cáncer de endometrio y los biomarcadores de sangre y tejido en pacientes derivadas para el tratamiento del cáncer de endometrio al fideicomiso de la Fundación Royal Surrey NHS y correlacionar con la obesidad y las características del tumor.

5. DISEÑO DEL ESTUDIO y MÉTODOS de RECOPILACIÓN DE DATOS Y ANÁLISIS DE DATOS

   5.1. Diseño del estudio

   Todas las pacientes remitidas al fideicomiso de la Fundación Royal Surrey NHS con cáncer de útero diagnosticado recibirán el folleto de información sobre la investigación.

   Inicialmente, se enviará una carta de invitación junto con la carta de cita clínica de los pacientes para informarles sobre el estudio y darles tiempo para la consideración preliminar del mismo.

   Luego, los pacientes serán abordados en las clínicas de pacientes ambulatorios después de la consulta inicial por parte del médico. Se les entregará un folleto informativo para los participantes en el que se detallarán los fundamentos, la metodología y el análisis del estudio. A los pacientes que acepten participar en el estudio se les pedirá que firmen un formulario de consentimiento después de una explicación.

   Los datos demográficos se recopilarán al mismo tiempo para correlacionar varios factores de riesgo asociados con el desarrollo de cáncer de útero. Estos datos serán recogidos por:

   • Una breve entrevista con el paciente (10 minutos)
   • Notas médicas de los pacientes Los datos de la entrevista se ingresarán directamente en una base de datos departamental existente para oncología ginecológica que está protegida por contraseña y almacenada en las computadoras del NHS. Se archivará una copia de los formularios de datos de la entrevista en una sala segura dentro del departamento de la Universidad para permitir la verificación de los datos de origen.

   A los participantes se les extraerán 30 ml (2 ½ cucharadas) de sangre venosa el día de la cirugía.

   Las muestras de tejido de las participantes sometidas a histerectomía se recolectarán de la siguiente manera: el IP recolectará cualquier tejido fresco (tejido adiposo) directamente del quirófano antes de fijarlo, ya que no es necesario para establecer el diagnóstico, y el tejido canceroso uterino y los ganglios linfáticos serán recolectados por el IP después del examen histopatológico del departamento de histopatología después de establecer el diagnóstico. Todo el procesamiento de tejidos cumplirá con las pautas de la Autoridad de Tejidos Humanos (HTA) y se realizará en el laboratorio de Oncología en el edificio Leggett de la Universidad de Surrey.

   A los participantes se les repetirá el análisis de sangre (30 ml) el día 1 después de la cirugía y en su cita de seguimiento de rutina de 3 o 6 meses después de la cirugía.

   Para aquellos participantes a los que se les recomienda quimioterapia, los investigadores también solicitarán el consentimiento para recopilar datos demográficos en el momento de la consulta y una muestra de sangre inicial (30 ml de sangre venosa) antes de comenzar la quimioterapia y después del tercer y sexto ciclo de quimioterapia para evaluar cualquier cambio en los biomarcadores que puede correlacionarse con la progresión o regresión de la enfermedad.

   Los investigadores también obtendrán bloques de tejido de archivo (de pacientes con cáncer de útero con consentimiento de un estudio anterior para su uso durante una investigación aprobada por el comité de ética correspondiente) para ayudar a aumentar el número de reclutas para este estudio. Sus datos demográficos con registro de identificación se pondrán a disposición del IP solo para evaluar la correlación entre sus datos y el diagnóstico del tejido durante el análisis.

   5.2. Análisis de muestras

   ELISA se utilizará para analizar los niveles de biomarcadores en muestras de sangre.

   Para el análisis de tejidos, los investigadores configurarán un microarreglo de tejido (TMA). Esto permitirá una tinción más uniforme de la muestra para inmunohistoquímica sin variación del método de tinción entre muestras. Se revisará cada caso, se marcará el área de interés (tumor) en el portaobjetos y se utilizarán núcleos de las áreas de interés para crear el bloque de microarrays. A continuación, se pueden cortar secciones del bloque de micromatrices y preparar portaobjetos para tinción inmunológica. La ventaja de utilizar este método es que las muestras se someten a las mismas condiciones mientras se tiñen y la misma parte de un tumor se puede teñir de forma fiable para varios marcadores. Las secciones de tejido del TMA se utilizarán para la inmunotinción y se puntuará la expresión de los marcadores de interés. A continuación, se correlacionarán los datos clínicos disponibles sobre los casos con las puntuaciones histológicas e inmunohistoquímicas y se realizarán análisis estadísticos.

   5.3. Análisis de los datos

   Se utilizarán herramientas analíticas estadísticas estándar para analizar los datos. Se buscará relación entre distintas variables con odds ratio, intervalo de confianza y significación con valor de p (

6. MUESTRA Y CONTRATACIÓN

Los participantes potenciales serán identificados en el fideicomiso de la Fundación Royal Surrey NHS, ya sea visto aquí o referido aquí y recibiendo su tratamiento aquí para el cáncer de endometrio diagnosticado.

6.1. Tamaño de la muestra

Los investigadores intentarán reclutar de 30 a 60 pacientes con cáncer de endometrio diagnosticado en el estudio. Este tamaño de muestra también incluirá una muestra de tejido archivada (anteriormente consentida y almacenada en el edificio Leggett, Universidad de Surrey, para su uso en futuras investigaciones éticas).

6.2. Reclutamiento

Se invitará a participar en el estudio a todas las pacientes atendidas o remitidas con cáncer de endometrio al Departamento de Oncología de Royal Surrey.

Los pacientes no recibirán ningún pago por participar en el estudio. Los investigadores tienen como objetivo obtener toda la información y las muestras en el momento de las visitas de rutina.

6.2.1. Identificación de la muestra

Las pacientes diagnosticadas con cáncer de endometrio serán identificadas a través de la reunión del Equipo Multidisciplinario de Oncología Ginecológica o por los equipos de Oncología Ginecológica u Oncología Médica.

6.2.2. Consentir

Se obtendrá el consentimiento por escrito después de que el paciente haya recibido el folleto de información para el participante y haya tenido la oportunidad de discutir y hacer preguntas sobre el estudio. Se dará suficiente tiempo para el propósito. Todos los pacientes deben tener capacidad para dar su consentimiento. El consentimiento será realizado por los médicos del equipo de Oncología Ginecológica. Si es necesario, se puede utilizar un traductor o una línea de idiomas.

También se tomará el consentimiento para el uso de muestras (anonimizadas y almacenadas en el edificio Leggett, Universidad de Surrey siguiendo todas las regulaciones de HTA) para uso en futuras investigaciones.