ポルトガルの重症喘息レジストリ: 重症喘息患者の回答を得る

背景 喘息は現在、世界中で 3 億 5,800 万人が罹患しており、医療制度にかなりの負担をかけています。 重度の喘息患者は、重症でない患者よりも罹患率、死亡率、および喘息関連の費用が高くなります。 喘息の表現型の定義は、重度の疾患を持ち、通常の治療でコントロールできない患者では特に重要です。 重度の喘息の管理は困難であり、併存疾患の治療、服薬遵守の最適化、各患者に最適な治療法の選択が含まれており、これは依然として最大の困難の 1 つです。 過去数十年間、疫学、免疫学、バイオマーカー、特定の薬物療法への反応、および長期予後に従って、喘息患者のさまざまなサブセットの分類に努力が注がれてきました。 これらは広く表現型と呼ばれています: 特定の環境における特定の遺伝子パターンの一連の臨床的特徴です。 表現型哲学の主な目標は、的を絞った個別化された薬理学的アプローチの開発です。 アレルギー性喘息と非アレルギー性喘息は、臨床症状が非常に似ており、臨床的アレルギー反応の有無と、特定のエアロアレルゲンに対する in vitro 免疫グロブリン E (IgE) 応答によって区別されます。 どちらもいくつかの異なる臨床的特徴と異なるバイオマーカーを示していますが、喘息の表現型を層別化し、臨床診療で治療を導くための理想的なバイオマーカーはありません。 併存疾患、気管支拡張薬検査を伴うスパイロメトリー、特定の IgE (sIgE) に対する特定の IgE (sIgE) に対する皮膚または血液検査パネル、および末梢血の好酸球数を含む、詳細かつ体系的な病歴は、表現型を確立するのに非常に役立ちます。 この区別には、生物学的療法の使用を含む、予後および治療上の意味があります。 生物学的製剤を第一選択治療として選択することは容易ではなく、両者を直接比較した研究は存在しません。 したがって、現実世界の大規模な患者集団の臨床観察研究は、個々の患者に最適な生物学的治療を選択する方法に関する知識に貢献するはずです。

研究ネットワークは、重症喘息の進歩において重要な役割を果たしています。 彼らは、多施設重度喘息研究と実際の重度喘息患者登録の両方を提供します。 REAG (Rede de Especialistas em Asma Grave) は、ポルトガルの病院で重度の喘息患者を管理する喘息専門医 (アレルギー専門医、小児科医、呼吸器専門医) のオープンな共同ネットワークです。 REAG の基本原則は、医療経験、データ、および知識の共有を改善するために、非階層的な組織と合意に基づく意思決定プロセスを維持しながら、さまざまな医療専門分野と背景を持つ同僚間の非公式のピア コラボレーションです。 2011 年以来、この専門家のネットワークは、重度の喘息患者のより良いケアに向けて取り組んできました。 (2) 重度の喘息の医療で採用するための調和のとれた手順を説明し、実施する。 (3) ポルトガルにおける重度の喘息に関する科学的知識の向上。 2013 年、REAG は生物学的治療を受けている重度の喘息患者を対象に 12 か月の研究を実施しました。 これは、結果評価を標準化する最初の全国的な取り組みでした。 この研究で、REAG は、オマリズマブで治療されていたにもかかわらず、患者の 1/3 が喘息のために予定外の医療を必要とし、29% が経口コルチコステロイド (OCS) の使用を開始するか、用量を増やさなければならなかったことを示しました。 オマリズマブを開始する前に、これらの患者の喘息コントロールがさらに悪化したのか、オマリズマブによる治療が無効で中止すべきなのかを推測できましたが、データの制約により、これらの仮説を確認することはできませんでした. ポルトガルの重度の喘息に関する証拠を収集する必要性に直面して、2018 年に REAG はポルトガルの重度の喘息レジストリ (Registo de Asma Grave Portugal - RAG) を開発し、実装しました。

疾患登録は、疾患関連の知識を向上させるための強力なツールとして認識されています。 それらは、特定の疾患によって定義された不均一な集団の特定の結果を評価することを目的として、観察研究方法を使用して均一なデータを収集する組織化されたシステムで構成されています。 レジストリは、医師による医療提供の調和、臨床プロセスの改善を促進し、重度の喘息の体系的な評価に役立ち、単一の疾患の状況におけるさまざまな治療法の効果の評価を可能にします。 それらはまた、喘息のさまざまな表現型とその臨床的意味についての理解を深める機会を提供し、英国胸部学会重症喘息登録に基づく研究で報告されました。この研究では、成人患者における喘息の重症度の違いと炎症マーカーの違いが示されました。遅発性喘息（Newby 2014）。 Australian Severe Asthma Web-Based Database に関する別の研究では、レジストリ データを使用して重症喘息患者の治療可能な特性を特定でき、それらが重篤な転帰と関連している可能性があることが示されました。 ポルトガル重症喘息登録 - RAG は、重症喘息の成人および小児患者の全国的な Web ベースの疾患登録です。 これは、International Severe Asthma Registry (ISAR) および Severe Heterogenous Asthma Research の共同研究である患者中心の共同研究 (SHARP) に沿って作成されました。 具体的には、RAG は、最良の治療法を特定し、疾病管理の管理を標準化することにより、ヘルスケアの提供を改善する可能性のあるデータを収集します。

RAG に含まれる重度の喘息患者は、1) 人口統計学的特徴、臨床的特徴、およびバイオマーカーに基づいて、健康転帰および治療反応に関連する多次元表現型を特定し、2) 疾病管理の新しい複合エンドポイント測定を探索し、それとの関連性を評価します。さまざまな重度の喘息プロファイル。 さらに、さまざまな喘息プロファイルにおける将来のリスクの予測因子を調査する

方法 これは、多施設、横断的、観察的実世界研究です。ポルトガル重症喘息レジストリ、RAGから収集されたデータに基づいています。

このプロジェクトの主なデータ ソースは、この研究のために特別に設計された電子症例報告フォーム (eCRF) である RAG によって収集されたデータです。 データ収集は、手順のドキュメントに従います (セクション「アクティビティの説明」 - アクティビティ 1 セットアップと管理を参照)。 承認された医師/研究者のみが、一意のログインとパスワードを使用して RAG にアクセスできます。 データ入力は、予定された医療予約中に、データ入力担当者の支援を受けて各医師によって実行されます。 さらに、欠落しているデータを補完するために、医療記録が参照される場合があります。 (セクション「活動の説明」 - 活動 3 データ収集を参照)。 データ収集者は、構造化された方法でトレーニングされます。 研究者は、研究関連の監視、監査を許可し、ソース データ ドキュメントへの直接アクセスを提供します。 RAG によって収集されるデータには、人口統計データが含まれます。喘息ケア情報;合併症;アトピーと炎症のバイオマーカー;診断テストと研究評価;喘息コントロール;治療（セクション「活動の説明」 - 活動3データ収集を参照）。

方法については、次の段落で詳しく説明します (アクティビティ 1 ～ 6)。

アクティビティ 1. セットアップと管理 (18 か月) このアクティビティでは、セットアップと調整、および財政支援を含むプロジェクト全体の管理を担当します。

最初のタスクは、次のようなセットアップ アクティビティと調整で構成されます。

1. すべてのレジストリ ポリシー、プロトコル、手順、品質要件、および収集するすべてのデータ要素とその定義をリストした完全なデータ ディクショナリを含む、手順の文書化の開発と管理
2. ClinicalTrials.gov での要約プロトコルの公開 そして、研究の最後に、結果の要約を同じ公的登録簿に公表する

3. 病院と医師の募集：

   1. REAG を通じて、重症喘息に特化した適格な病院を特定する
   2. 適格な各病院の医師を特定し、REAG を通じて
   3. 潜在的な病院と医師の特性を評価して、ポルトガルの重症喘息患者の代表的なサンプルを確保します。設定、トレーニング、重症喘息症例の数、患者を募集する能力、内部リソース、インターネット接続の可用性、および信頼性と正確性を含む以前のパフォーマンスに焦点を当てます。データ入力の
   4. 求人サイト運営委員会の承認
   5. すべての参加施設の医師とのキックオフ ミーティング。
4. 定期的な標準化されたトレーニング ミーティング、サイトの監査と再トレーニングの訪問、フィードバック、電話ヘルプラインによる、病院と医師を維持するための戦略の定義

5. データソースの準備

   このプロジェクトの主なデータ ソースは、eCRF である RAG です。 このプロジェクトの RAG の準備には、次のものが含まれます。

   1. データ管理のための新しいプロファイルの作成 (独立したログインを使用)
   2. ISAR および SHARP との調和のための追加の変数と機能を備えた eCRF バージョンの更新
   3. レジストリで使用される各変数の詳細な説明を含むデータ ディクショナリの作成
6. 関連する利害関係者との契約および共同協定の確立: 契約研究機関 (CRO)、調査員、ソフトウェア開発者
7. レジストリの成長、傾向、オンサイト訪問、データの完全性、およびクリーニングに関する要約を含む、3 つの内部進捗要約 (3 か月ごと) の作成と作成
8. 患者の登録、データ収集、クリーニングに関する最終レポートの作成と作成。

このアクティビティのアウトプットは、3 つの進捗概要と 1 つの最終レポートになります。

活動 2. 患者の登録 (12 か月) 患者の募集は、レジストリの運用において不可欠な要素です。 ポルトガル全土の約 12 か所で、150 人の重症喘息患者が登録されると推定されています。 登録は競争力があり、サイトごとに最低 10 人の患者、最大 30 人の患者が登録されます。 適格な患者は、予定された医療予約時に医師から RAG を統合するように招待されます。 患者は、RAG への参加は無料で任意であり、いつでも罰則なしに、レジストリを撤回したり、データを確認および/または削除したりできることが通知されます。 患者には、RAG の目的、収集されたデータ、およびこのレジストリへの参加の意味についても通知されます。 インフォームド コンセント フォームは、組み込み時に自動的に生成されます。 書面による明確な同意により同意した患者のみが RAG に含まれます。

前のタスクで確立された定義に従って、採用および保持戦略が適用されます。

この活動の成果は、少なくとも 150 人の重症喘息患者を RAG に含めることです。

活動 3. データ収集 (12 か月) この活動は、すべての患者について均一な方法でデータを収集することを目的としています。 データ収集は、セットアップ タスクで確立された手順のドキュメントに従います。 データ入力は、予定された医療予約中に、データ入力担当者の支援を受けて各医師によって実行されます。 さらに、欠落しているデータを補完するために、医療記録が参照される場合があります。

RAG の eCRF を通じて収集されたデータには、7 つのドメインが含まれます。喘息関連の死亡、幼児期の呼吸器感染症の個人歴、環境曝露。 ２）喘息診療情報：喘息診断時年齢、重症喘息分類時年齢、喘息専門フォローアップ１年目、主治医の診療科； 3) 併存症; 4) アトピーおよび炎症のバイオマーカー: アトピー (血清 IgE、アレルギー感作、アレルギー感作を確認するために使用される診断テストの種類);炎症バイオマーカー（フラクショナル呼気一酸化窒素 - FeNO、血中好酸球、喀痰好酸球、喀痰好中球）; 5) 診断テストおよび研究評価: 肺機能テスト (FEV1、FVC、MEF、残気量、比気道抵抗、一酸化炭素拡散能力、気管支チャレンジ テスト);イメージング (X 線、胸部 CT スキャン、副鼻腔 CT スキャン、気管支内視鏡検査、骨密度測定);動脈血ガス; 6) コントロール: 過去 12 か月間または前回の予約以降の喘息関連のヘルスケアの利用 (定期的なプライマリケアの医療予約、定期的な病院の医療予約、予定外の医療予約、救急部門の訪問、入院の回数) 、集中治療室への入院、人工呼吸器の必要性、学校や職場の欠勤など）; GINAの推奨に従った喘息コントロール評価（日中の症状の頻度、喘息による活動制限、喘息による夜間の覚醒、喘息の緩和薬の使用頻度、呼吸機能、昨年/週の増悪回数）;喘息コントロール自己アンケート (CARAT - アレルギー性鼻炎のコントロールおよび喘息テストおよび ACT - 喘息コントロール テスト); 7) 治療: 喘息薬 OCS、IC、LTRA、LABA、SABA、LAMA、SAMA、キサンチン、免疫抑制剤、免疫療法、モノクローナル抗体、抗生物質、治療遵守、吸入技術);その他の投薬（プロトンポンプ阻害剤、抗うつ薬/抗不安薬、鼻腔内ステロイド、抗ヒスタミン薬、長期酸素療法、非侵襲的換気）。

データ収集の品質を確保するために、データ収集者は構造化された方法でトレーニングされます。 さらに、データモニターはデータのサンプルをレビューして、登録とログの不一致、データの欠落、過度に高いまたは低い登録など、不正確または意図的なエラーの疑いが高い潜在的なサイトを特定し、特定されたサイトに対して定期的なオンサイト監査が実施されます。サイト。

RAG には、欧州 GDPR に準拠したセキュリティ機能と、この法律に基づく必要な手順が組み込まれています。 RAG は、患者の個人を特定できるデータを記録しません (たとえば、生年月日は生年月日に置き換えられ、ID 番号は登録されず、患者の名前はコード番号に置き換えて疑似匿名化されます)。

このアクティビティのアウトプットは、少なくとも 150 人の患者の代表的なサンプルからの完全なデータベースになります。

アクティビティ 4. データ クリーニング (12 か月) このアクティビティは、データの問題を修正し、分析用のデータベースを準備することを目的としています。

データ モニターは、レジストリ内のデータの有効性と品質を保証するためのデータ クリーニングを担当します。 サンプルサイズを評価し、レジストリに入力されたデータを事前定義されたルールと比較するためのデータチェックが行われます。これには、不正確または範囲外の値、データベース内の他の応答と論理的に矛盾する応答、重複する患者記録をチェックおよび修正することが含まれます。 欠損値が検出されると、それらを確認して修正するようにリマインダーがデータ コレクターに送信されます。

データ品質を向上させるために、自動化された単純なデータ チェックが RAG のデータベースで指定され、データ入力時に表示されます。 予期しない不一致や異常な傾向を検出するために、定期的な手動データ クリーニングが実行されます。

入力されたデータと消去されたデータの追跡が報告されます。 出力は、2020 年 12 月までに RAG に登録されたすべての患者を統合するデータ分析の準備が整ったデータベースになります。

アクティビティ 5. データ分析 (6 か月) データ分析の目的は、患者のプロファイルと疾病管理対策との関連性を特定することです。

記述統計は、収集されたすべての変数を特徴付けるために使用されます。 各変数の正規性は、Kolmogorov-Smirnoff およびヒストグラムの視覚分析で調査されます。 連続変数のカテゴリおよび平均、中央値、標準偏差、最大値、最小値、四分位範囲には、相対頻度および絶対頻度が使用されます。 カイ二乗検定、一元配置分散分析、またはクルスカル・ワリス検定を使用して、さまざまなサブグループ間で特性を比較するために、推論統計も実施されます。 ピアソン係数またはスピアマンのローとの相関も、特性間の関連性を測定するために使用されます。 距離ベース（クラスタリング分析）やモデルベース（潜在クラス分析）などの高度なデータ主導の統計手法が、表現型の分類に使用されます。 得られた表現型を最もよく区別する変数の重要性が検討されます。 多変量ロジスティック回帰モデリングと分類回帰木 (CART) 分析が考慮されます。 他の適切な統計手法も適用できます。

アクティビティ 6. 原稿の執筆と普及 (10 か月) このアクティビティの目的は、科学的な執筆を含め、プロジェクトを普及させることです。

このプロジェクトの成果は、科学的な国際会議への参加と、Web of Science に索引付けされた国際ジャーナルへの原文全文の出版を通じて普及されます。

アウトプットは、全文のオリジナル記事と会議のアブストラクトの出版です。

限界 日常の臨床診療への実用的なアプローチとして提示された現実世界の研究は、重度の喘息患者の治療反応と臨床転帰を評価するための基本です。 ただし、この種の研究にはいくつかの制限がある場合があります。

1つ目は、採用サイトごとにアプローチがばらつくリスクです。 この制限に対処するために、RAG には、データ定義とパラメータに関するデータベース仕様、および REAG の医師によるコンセンサスを通じて決定されたデータ検証規則が含まれています。 そのため、特定の一貫したデータ定義を使用して、すべての患者に対して同じ方法でデータが収集されます。 データの完全性と一貫性に関連するエラーを最小限に抑えるために、いくつかの論理ルールと検証ルールが実装されており、定期的なデータ監査が計画されています。

この研究は、RAG に患者を含めるかどうかを決定し、患者のデータを挿入する責任があるため、医師の積極的な関与に依存しています。 臨床ワークフロー内での不必要な負担を避けるために、定期的な診療予約時にデータが収集され、重度の喘息ケアで医療提供者をサポートするいくつかの機能が RAG に実装され、データ入力担当者がこのタスクを支援します。 重要なことは、REAG のメンバーによって提案されているように、RAG には、患者の機関の電子カルテに貼り付けることができる入力データに基づく臨床メモの自動生成が含まれており、労力の重複を回避することです。

追加の課題は、サイト/医師の保持です。 RAG への参加は、医師が患者に提供する通常のケアに負担をかけるべきではなく、参加の負担を軽減する機能が実装されています。 さらに、RAG への参加は、臨床医と患者とのコミュニケーションを増やし、重度の喘息に関する知識に貢献する機会と見なすことができます。 定期的な標準化されたトレーニング ミーティング、サイト訪問、フィードバック、リマインダーなどの保持戦略が適用されます。

インフォームド コンセントとデータ保護インフォームド コンセント フォームは、欧州の一般データ保護規則 (GDPR) に準拠して、年齢 (6 歳未満、6 歳から 15 歳、16 歳から 17 歳、17 歳以上) に従って作成されました。 インフォームド コンセント フォームをダウンロードし、日付を記入し、同封の時点で署名する必要があります。 インフォームド コンセント フォームは、1 部を患者に、1 部を治験責任医師に、もう 1 部を患者の制度上の臨床プロセスに含めるために、自動的に 3 通生成されます。

RAG には、欧州 GDPR に準拠したセキュリティ機能と、この法律に基づく必要な手順が組み込まれています。 RAG は、患者の個人を特定できるデータを記録しません (たとえば、生年月日が生年に置き換えられ、ID 番号が登録されておらず、患者の名前がコード番号に置き換えられて疑似匿名化されています)。