Portugisisk register for alvorlig astma: Få svar for pasienter med alvorlig astma

BAKGRUNN Astma påvirker for tiden 358 millioner individer over hele verden, og utgjør en betydelig belastning for helsevesenet. Pasienter med alvorlig astma har høyere sykelighet, dødelighet og astma-relaterte kostnader enn ikke-alvorlige pasienter. Definisjon av astma-fenotype er spesielt viktig hos pasienter med alvorlig sykdom og som ikke kontrolleres med vanlig terapi. Håndteringen av alvorlig astma er utfordrende, og involverer behandling av komorbiditeter, optimalisering av medisinoverholdelse og valg av den beste medisinske behandlingen for hver pasient, som fortsatt er en av de største vanskelighetene. I de siste tiårene har innsatsen fokusert på klassifisering av forskjellige undergrupper av astmapasienter i henhold til epidemiologi, immunologi, biomarkører, respons på spesifikke farmakoterapier og langsiktig prognose. Disse kalles i store trekk fenotyper: et sett med kliniske trekk ved et spesifikt genetisk mønster i et spesifikt miljø. Hovedmålet med fenotypefilosofien er utviklingen av målrettede og personlige farmakologiske tilnærminger. Allergisk og ikke-allergisk astma er svært like i sin kliniske presentasjon og kjennetegnes ved tilstedeværelse eller fravær av klinisk allergisk reaksjon og in vitro immunglobulin E (IgE) respons på spesifikke aeroallergener. Selv om de begge viser flere forskjellige kliniske trekk og forskjellige biomarkører, er det ingen ideelle biomarkører for å stratifisere astma-fenotyper og veilede terapi i klinisk praksis. En detaljert og systematisk klinisk historie, inkludert komorbiditeter, spirometri med bronkodilatatortest, et hud- eller blodprøvepanel for spesifikke IgE (sIgE) til vanlige regionale luftbårne allergener, og et perifert blod-eosinofiltall er svært nyttig for å etablere fenotyper. Denne forskjellen har prognostiske og terapeutiske implikasjoner, inkludert bruk av biologiske terapier. Det er ikke lett å velge mellom de biologiske stoffene som skal være førstevalgsbehandlingen, og hode-til-hode sammenligningsstudier mellom dem eksisterer ikke. Derfor bør kliniske observasjonsstudier av store pasientpopulasjoner i den virkelige verden bidra til kunnskapen om hvordan man velger den beste biologiske behandlingen for en individuell pasient.

Forskningsnettverk spiller en avgjørende rolle i utviklingen innen alvorlig astma. De gir både multisenterstudier av alvorlig astma og virkelige pasientregistre for alvorlig astma. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, er et åpent samarbeidsnettverk av astmaspesialister (allergiker, barneleger og lungeleger) som behandler alvorlige astmapasienter på portugisiske sykehus. Det grunnleggende prinsippet for REAG er det uformelle kollegasamarbeidet mellom kolleger med ulike medisinske spesialiteter og bakgrunn, opprettholdelse av en ikke-hierarkisk organisasjon og konsensuelle beslutningsprosesser for å forbedre deling av medisinsk erfaring, data og kunnskap. Siden 2011 har dette nettverket av eksperter jobbet mot en bedre omsorg for alvorlige astmapasienter ved å (1) fremme en bedre koordinering mellom medisinske spesialiteter for tidlig diagnose og henvisning av alvorlige astmapasienter; (2) beskrive og implementere harmoniserte prosedyrer for å ta i bruk ved alvorlig astma helsetjenester; og (3) å forbedre vitenskapelig kunnskap om alvorlig astma i Portugal. I 2013 gjennomførte REAG en 12-måneders studie på pasienter med alvorlig astma under biologisk behandling. Dette var den første nasjonale innsatsen for å standardisere resultatvurdering. I denne studien viste REAG at til tross for at de ble behandlet med omalizumab, trengte 1/3 av pasientene uplanlagt medisinsk behandling på grunn av astma og 29 % måtte begynne å bruke eller måtte øke dosen av orale kortikosteroider (OCS). Vi kunne spekulere i om astmakontrollen hos disse pasientene var enda verre før oppstart med omalizumab, eller om behandlingen med omalizumab var ineffektiv og burde seponeres, men på grunn av databegrensninger kunne vi ikke bekrefte disse hypotesene. I møte med behovet for å samle bevis om alvorlig astma i Portugal, utviklet og implementerte REAG i 2018 det portugisiske registeret for alvorlig astma (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

Sykdomsregistre er anerkjent som kraftige verktøy for å forbedre sykdomsrelatert kunnskap. De består av organiserte systemer som bruker observasjonsstudiemetoder for å samle inn enhetlige data som tar sikte på å evaluere spesifikke utfall for en heterogen populasjon definert av en bestemt sykdom. Registre fremmer harmonisering av legenes helsetjenester, forbedring av kliniske prosesser, og er nyttige i systematisk evaluering av alvorlig astma, som muliggjør vurdering av effekten av ulike terapier i sammenheng med en enkelt sykdom. De gir også en mulighet til å forbedre forståelsen av ulike fenotyper av astma og deres kliniske implikasjoner, rapportert i en studie basert på British Thoracic Society Severe Asthma Registry, som demonstrerte forskjellene i alvorlighetsgrad av astma hos voksne pasienter og forskjellene i inflammatoriske markører. ved sent-debut astma (Newby 2014). En annen studie på den australske nettbaserte databasen for alvorlig astma viste at behandlingsbare egenskaper hos pasienter med alvorlig astma kan identifiseres ved hjelp av registerdata og at de kan relateres til alvorlige utfall. Det portugisiske registeret for alvorlig astma - RAG er et nasjonalt nettbasert sykdomsregister over voksne og pediatriske pasienter med alvorlig astma. Det ble opprettet i tråd med International Severe Asthma Registry (ISAR) og med Severe Heterogenous Asthma Research-samarbeid, pasientsentrert samarbeid (SHARP). Spesifikt samler RAG inn data med potensial for å forbedre leveringen av helsetjenester ved å identifisere den beste behandlingspraksisen og standardisere håndteringen av sykdomskontrollen.

Pasienter med alvorlig astma inkludert i RAG vil bli vurdert å 1) identifisere flerdimensjonale fenotyper assosiert med helseutfall og terapeutiske responser, basert på demografiske egenskaper, kliniske trekk og biomarkører og 2) utforske nye sammensatte endepunktmål for sykdomskontroll og evaluere dets assosiasjon med forskjellige alvorlige astmaprofiler. I tillegg for å utforske prediktorer for fremtidig risiko i forskjellige astmaprofiler

METODER Dette er en multisenter, tverrsnitts, observasjonsstudie fra den virkelige verden; basert på data samlet inn fra det portugisiske registeret for alvorlig astma, RAG.

Hoveddatakilden til dette prosjektet er dataene samlet inn av RAG, et elektronisk Case Report Form (eCRF) spesielt utviklet for studien. Datainnsamling vil følge Dokumentasjon av prosedyrer (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 1 Oppsett og administrasjon). Kun autoriserte leger/etterforskere vil ha tilgang til RAG gjennom et unikt brukernavn og passord. Dataregistrering vil bli utført av hver lege, assistert av dataregistreringspersonell, under planlagte medisinske avtaler. I tillegg, for å fullføre manglende data, kan medisinske journaler konsulteres. (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 3 Datainnsamling). Datainnsamlere vil få opplæring på en strukturert måte. Etterforskeren vil tillate studierelatert overvåking, revisjoner, gi direkte tilgang til kildedatadokumenter. Dataene som samles inn av RAG inkluderer demografiske data; astma omsorg informasjon; komorbiditeter; biomarkører for atopi og betennelse; diagnostiske tester og studievurderinger; astma kontroll; terapi (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 3 Datainnsamling).

Metoder er beskrevet i detalj i følgende avsnitt (Aktiviteter 1-6).

Aktivitet 1. Oppsett og ledelse (18 måneder) Denne aktiviteten vil være ansvarlig for ledelse av hele prosjektet, inkludert oppsett og koordinering, og økonomisk støtte.

Den første oppgaven omfatter oppsettaktiviteter og koordinering, inkludert:

1. Utvikling og administrasjon av dokumentasjonen av prosedyrer, som inneholder alle registerpolicyer, protokoller, prosedyrer og kvalitetskrav, samt en komplett dataordbok som viser alle dataelementene som skal samles inn og deres definisjoner
2. Publisering av sammendragsprotokollen i ClinicalTrials.gov og, og på slutten av studien, publisering av resultatsammendraget i samme offentlige register

3. Rekruttering av sykehus og leger:

   1. Identifiser de kvalifiserte sykehusene som spesialiserer seg på alvorlig astma, gjennom REAG
   2. Identifiser leger på hvert kvalifisert sykehus, og gjennom REAG
   3. Vurder potensielle sykehus- og legekarakteristika for å sikre representativitet av utvalg av portugisiske alvorlig astmapasienter, med fokus på setting, opplæring, antall alvorlige astmatilfeller, evne til å rekruttere pasienter, interne ressurser, tilgjengelighet av internettforbindelse og tidligere ytelse, inkludert pålitelighet og nøyaktighet av datainntasting
   4. Godkjenning fra administrasjonsstyrene til rekrutteringsstedene
   5. Kick-off møte med leger fra alle deltakende steder.
4. Definisjon av strategiene for å beholde sykehus og leger, ved regelmessige standardiserte opplæringsmøter, stedsrevisjon og omskoleringsbesøk, tilbakemelding, telefonhjelpelinje

5. Utarbeidelse av datakildene

   Hoveddatakilden for dette prosjektet er RAG, en eCRF. Utarbeidelsen av RAG for dette prosjektet inkluderer:

   1. Oppretting av nye profiler (med uavhengige pålogginger) for datahåndtering
   2. eCRF versjonsoppdatering med ekstra variabler og funksjoner for harmonisering med ISAR og SHARP
   3. Oppretting av dataordbok som inneholder detaljerte beskrivelser av hver variabel som brukes av registeret
6. Etablering av kontrakter og samarbeidsavtaler med involverte interessenter: Contract Research Organization (CRO), etterforskere, programvareutviklere
7. Skriving og produksjon av 3 interne fremdriftssammendrag (hver 3. måned) som inneholder sammendrag om registervekst, trender, besøk på stedet, datafullstendighet og rengjøring
8. Skriving og produksjon av Sluttrapport om pasientregistrering, datainnsamling og rengjøring.

Resultatene fra denne aktiviteten vil være 3 fremdriftssammendrag, 1 sluttrapport

Aktivitet 2. Pasientregistrering (12 måneder) Pasientrekruttering er det vesentlige element i driften av registeret. Det er anslått at 150 alvorlige astmapasienter vil bli registrert på omtrent 12 steder i hele Portugal. Påmeldingen vil være konkurransedyktig, med minimum 10 pasienter og maksimalt 30 pasienter per sted. Kvalifiserte pasienter vil bli invitert til å integrere RAG av leger ved planlagte medisinske avtaler. Pasienter vil bli informert om at deltakelse på RAG er gratis og frivillig, og at de når som helst og uten straff kan trekke tilbake registeret eller verifisere og/eller slette dataene sine. Pasienter vil også bli informert om formålet med RAG, dataene som samles inn, og implikasjonene av å delta i dette registeret. Skjemaet for informert samtykke vil bli generert automatisk på tidspunktet for inkludering. Kun pasienter som samtykker, med et klart bekreftende samtykke gitt ved en skriftlig erklæring, vil bli inkludert i RAG.

Rekrutterings- og oppbevaringsstrategier vil bli anvendt i henhold til definisjonen fastsatt i tidligere oppgaver.

Resultatet av denne aktiviteten vil være inkludering av minst 150 nye pasienter med alvorlig astma i RAG.

Aktivitet 3. Datainnsamling (12 måneder) Denne aktiviteten har som mål å samle inn data på en enhetlig måte for hver pasient. Datainnsamling vil følge Dokumentasjon av prosedyrer etablert i oppsettsoppgaven. Dataregistrering vil bli utført av hver lege, assistert av dataregistreringspersonell, under planlagte medisinske avtaler. I tillegg, for å fullføre manglende data, kan medisinske journaler konsulteres.

Dataene som samles inn gjennom eCRF til RAG inkluderer 7 domener: 1) Demografiske data: kjønn, fødselsmåned og -år, fødested, bosted, kroppsmasseindeks, utdanningsår, røykevaner, yrke, familiehistorie med astma og astma-relatert død, personlig historie med luftveisinfeksjoner i tidlig barndom, miljøeksponering; 2) Astmabehandlingsinformasjon: alder ved astmadiagnose, alder ved alvorlig astmaklassifisering, første år med spesialisert astmaoppfølging, medisinsk spesialitet til behandlende lege; 3) komorbiditeter; 4) Atopi og inflammasjonsbiomarkører: Atopi (serum IgE, allergisk sensibilisering, type(r) diagnostisk test brukt for å bekrefte allergisk sensibilisering); Betennelsesbiomarkører (fraksjonert utåndet nitrogenoksid - FeNO, blod-eosinofiler, sputum-eosinofiler, sputumnøytrofiler); 5) Diagnostiske tester og studievurderinger: Lungefunksjonstester (FEV1, FVC, MEF, restvolum, spesifikk luftveismotstand, karbonmonoksiddiffusjonskapasitet, bronkial utfordringstest); Imaging (røntgen, thorax CT-skanning, sinus CT-skanning, bronkial endoskopi, bentettometri); Arterielle blodgasser; 6) Kontroll: Astma-relatert helsetjenestebruk i de siste 12 måneder eller siden siste avtale, ved oppfølgingsbesøk (antall rutinemessige legeavtaler i primærhelsetjenesten, rutinemessige legeavtaler for sykehus, ikke-planlagte legeavtaler, akuttmottaksbesøk, sykehusinnleggelser , innleggelser på intensivavdelinger, behov for mekanisk ventilasjon, skole- eller arbeidsfravær); Astmakontrollvurdering i henhold til GINA-anbefalinger (hyppighet av dagtidssymptomer, aktivitetsbegrensninger på grunn av astma, eventuell natteoppvåkning på grunn av astma, hyppighet av bruk av lindrende medisiner mot astma, åndedrettsfunksjon, antall eksacerbasjoner siste år/uke); Astmakontroll selvspørreskjemaer (CARAT - Kontroll av allergisk rhinitt og astmatest og ACT - Astmakontrolltest); 7) Terapi: Astmamedisiner OCS, ICs, LTRAs, LABAs, SABAs, LAMAs, SAMAs, xanthines, immunosuppressors, immunotherapy, monoklonale antistoffers, antibiotika, therapy adherence, inhalation technique); Annen medisin (protonpumpehemmer, antidepressive/anxiolytika, intranasale steroider, antihistaminer, langvarig oksygenbehandling, ikke-invasiv ventilasjon).

For å sikre kvaliteten på datainnsamlingen vil datainnsamlere få opplæring på en strukturert måte. Videre vil en dataovervåker gjennomgå dataprøver for å identifisere potensielle nettsteder med større mistanke om unøyaktighet eller tilsiktede feil, slik som avvik mellom påmelding og logger, manglende data og for høy eller lav påmelding, og periodiske revisjoner på stedet vil bli utført for de identifiserte nettsteder.

Sikkerhetsfunksjoner i samsvar med den europeiske GDPR og nødvendige prosedyrer i henhold til denne lovgivningen er innlemmet i RAG. RAG registrerer ingen identifiserbare personopplysninger fra pasienter (f.eks. erstattes fødselsdato med fødselsmåned og fødselsår, ingen ID-nummer registreres, og pasientenes navn blir pseudo-anonymisert ved å erstatte med et kodenummer).

Resultatene fra denne aktiviteten vil være en komplett database fra et representativt utvalg på minst 150 pasienter.

Aktivitet 4. Datarydding (12 måneder) Denne aktiviteten tar sikte på å rette opp dataproblemer og forberede databasen for analyse.

En dataovervåker vil være ansvarlig for datarensing for å sikre gyldigheten og kvaliteten på dataene i registeret. Datasjekker for å vurdere utvalgsstørrelse og sammenligne data som er lagt inn i registeret mot forhåndsdefinerte regler vil bli utført, ved å sjekke og korrigere feil verdier eller verdier utenfor området, svar som er logisk inkonsistente med andre svar i databasen, og dupliserte pasientjournaler. Når manglende verdier oppdages, vil en påminnelse bli sendt til datainnsamleren for å kontrollere og rette dem.

For å forbedre datakvaliteten er automatiserte enkle datasjekker spesifisert i databasen til RAG for presentasjon på tidspunktet for inntasting av data. For å oppdage uventede avvik og unormale trender vil en periodisk manuell datarensing bli utført.

Sporing av data som er lagt inn og data renset vil bli rapportert. Utdataene vil være en database klar for dataanalyse som integrerer alle pasienter registrert i RAG frem til desember 2020.

Aktivitet 5. Dataanalyse (6 måneder) Målet med dataanalyse er identifisering av pasientprofiler og dens assosiasjon med sykdomsbekjempende tiltak.

Beskrivende statistikk vil bli brukt for å karakterisere alle innsamlede variabler. Normaliteten til hver variabel vil bli undersøkt med Kolmogorov-Smirnoff og visuell analyse av histogrammer. Relative og absolutte frekvenser vil bli brukt for kategoriske og gjennomsnittlige, median, standardavvik, maksimum, minimum, interkvartilområde for kontinuerlige variabler. Inferensiell statistikk vil også bli utført for å sammenligne karakteristikkene på tvers av ulike undergrupper ved bruk av kjikvadrat-tester, enveis variansanalyse eller Kruskal-Wallis-tester. Korrelasjoner med Pearsons koeffisient eller Spearmans rho vil også bli brukt for å måle assosiasjonen mellom egenskaper. Avanserte datadrevne statistiske metoder, som avstandsbasert (klyngeanalyse) og modellbasert (latent klasseanalyse), vil bli brukt for fenotypeklassifisering. Betydningen av de variablene som best skiller mellom de oppnådde fenotypene vil deretter bli utforsket. Multivariat logistisk regresjonsmodellering og klassifikasjons- og regresjonstre (CART) analyse vil bli vurdert. Andre passende statistiske metoder kan også brukes.

Aktivitet 6. Manuskriptskriving og formidling (10 måneder) Målet med denne aktiviteten er å formidle prosjektet, inkludert den vitenskapelige skrivingen.

Resultatene fra dette prosjektet vil bli formidlet gjennom deltakelse på et vitenskapelig internasjonalt møte og publisering av en originalartikkel i fulltekst i et internasjonalt tidsskrift indeksert i Web of Science.

Resultatene vil være publisering av en originalartikkel i fulltekst og et konferanseabstrakt.

BEGRENSNINGER Studier fra den virkelige verden, presentert som en pragmatisk tilnærming til daglig klinisk praksis, er grunnleggende for å vurdere terapeutiske responser og kliniske resultater hos pasienter med alvorlig astma. Imidlertid kan denne typen studier ha noen begrensninger.

Den første er risikoen for divergerende tilnærminger vedtatt av hvert rekrutteringssted. For å løse denne begrensningen inkluderer RAG databasespesifikasjoner angående datadefinisjoner og parametere og datavalideringsregler som ble bestemt gjennom konsensus av legene i REAG. På samme måte vil data bli samlet inn på samme måte for hver pasient, med spesifikke og konsistente datadefinisjoner. For å minimere feil knyttet til datafullstendighet og konsistens er det implementert flere logiske og valideringsregler og det planlegges periodiske datarevisjoner.

Denne studien er avhengig av legers aktive involvering, da de er ansvarlige for å ta beslutningen om inkludering av en pasient i RAG og er ansvarlig for å sette inn pasientdata. For å unngå unødvendig belastning i den kliniske arbeidsflyten, vil data samles inn på tidspunktet for rutinemessige medisinske avtaler, flere funksjoner for å støtte helsepersonell ved alvorlig astmabehandling er implementert i RAG, og dataregistreringspersonell vil hjelpe til med denne oppgaven. Viktigere, som foreslått av medlemmene av REAG, inkluderer RAG automatisk generering av kliniske notater basert på innlagte data som kan limes inn i den institusjonelle elektroniske kliniske journalen til pasienten, og unngår duplisering av innsats.

En ekstra utfordring vil være oppbevaring av lokaliteter/leger. Deltakelsen i RAG bør ikke være en overbelastning av den vanlige omsorgen som leger gir til sine pasienter, og funksjoner har blitt implementert for å redusere byrden ved deltakelse. I tillegg kan deltakelsen i RAG bli sett på som en mulighet til å øke kommunikasjonen mellom klinikeren og pasienten, og å bidra til kunnskapen om alvorlig astma. Oppbevaringsstrategier som regelmessige standardiserte opplæringsmøter, besøk på stedet, tilbakemeldinger og påminnelser vil bli brukt.

Informert samtykke og databeskyttelse Skjemaer for informert samtykke ble utarbeidet i henhold til alder – under 6, mellom 6 og 15, mellom 16 og 17 og over 17 år – i samsvar med den europeiske generelle databeskyttelsesforordningen (GDPR). Skjemaet for informert samtykke må lastes ned, dateres og signeres på tidspunktet for inkludering. Skjemaene for informert samtykke genereres automatisk i tre eksemplarer, for å gi én kopi til pasienten, én til etterforskeren og en annen for å inkluderes i den institusjonelle kliniske prosessen til pasienten.

Sikkerhetsfunksjoner i samsvar med den europeiske GDPR og nødvendige prosedyrer i henhold til denne lovgivningen er innlemmet i RAG. RAG registrerer ingen identifiserbare personopplysninger fra pasienter (f.eks. erstattes fødselsdato med fødselsår, ingen ID-nummer registreres, og pasientenes navn blir pseudo-anonymisert ved å erstatte med et kodenummer).