Registro Português de Asma Grave: Obtendo Respostas para Pacientes com Asma Grave

ANTECEDENTES A asma afeta atualmente 358 milhões de indivíduos em todo o mundo, representando um fardo substancial para os sistemas de saúde. Pacientes com asma grave têm maior morbidade, mortalidade e custos relacionados à asma do que pacientes não graves. A definição do fenótipo da asma é particularmente importante em pacientes com doença grave e que não são controlados com a terapia usual. O manejo da asma grave é desafiador, envolvendo tratamento de comorbidades, otimização da adesão medicamentosa e escolha do melhor tratamento médico para cada paciente, o que continua sendo uma das maiores dificuldades. Nas últimas décadas, os esforços têm se concentrado na classificação de diferentes subconjuntos de pacientes com asma de acordo com sua epidemiologia, imunologia, biomarcadores, resposta a farmacoterapias específicas e prognóstico a longo prazo. Estes são amplamente chamados de fenótipos: um conjunto de características clínicas de um padrão genético específico em um ambiente específico. O principal objetivo da filosofia do fenótipo é o desenvolvimento de abordagens farmacológicas direcionadas e personalizadas. Asma alérgica e não alérgica são muito semelhantes em sua apresentação clínica e se distinguem pela presença ou ausência de reação alérgica clínica e resposta in vitro de Imunoglobulina E (IgE) a aeroalérgenos específicos. Embora ambos apresentem várias características clínicas distintas e diferentes biomarcadores, não existem biomarcadores ideais para estratificar os fenótipos da asma e orientar a terapia na prática clínica. Uma história clínica detalhada e sistemática, incluindo comorbidades, espirometria com teste broncodilatador, painel de teste cutâneo ou sanguíneo para IgE específica (sIgE) para alérgenos aéreos regionais comuns e contagem de eosinófilos no sangue periférico são muito úteis para estabelecer fenótipos. Esta distinção tem implicações prognósticas e terapêuticas, incluindo o uso de terapias biológicas. Não é fácil escolher entre os biológicos como tratamento de primeira escolha, e não existem estudos comparativos diretos entre eles. Portanto, estudos observacionais clínicos de grandes populações de pacientes do mundo real devem contribuir para o conhecimento sobre como selecionar o melhor tratamento biológico para um paciente individual.

As redes de pesquisa estão desempenhando um papel crítico nos avanços da asma grave. Eles fornecem estudos multicêntricos de asma grave e registros reais de pacientes com asma grave. A REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, é uma rede colaborativa aberta de especialistas em asma (alergistas, pediatras e pneumologistas) que tratam doentes com asma grave em hospitais portugueses. O princípio fundamental do REAG é a colaboração informal entre colegas com diferentes especialidades e formações médicas, mantendo uma organização não hierárquica e processos de decisão consensuais para melhorar o compartilhamento de experiência médica, dados e conhecimento. Desde 2011, esta rede de especialistas tem trabalhado para um melhor atendimento de pacientes com asma grave, (1) promovendo uma melhor coordenação entre as especialidades médicas para diagnóstico precoce e encaminhamento de pacientes com asma grave; (2) descrever e implementar procedimentos harmonizados a adotar nos cuidados de saúde da asma grave; e (3) melhorar o conhecimento científico sobre asma grave em Portugal. Em 2013, o REAG realizou um estudo de 12 meses em pacientes com asma grave sob tratamento biológico. Este foi o primeiro esforço nacional de padronização da avaliação de resultados. Neste estudo, o REAG mostrou que, apesar de serem tratados com omalizumabe, 1/3 dos pacientes precisou de atendimento médico não programado por causa da asma e 29% tiveram que iniciar ou aumentar a dose de corticosteróide oral (OCS). Poderíamos especular se antes de iniciar o omalizumabe o controle da asma nesses pacientes era ainda pior ou se o tratamento com omalizumabe era ineficaz e deveria ser descontinuado, mas devido a limitações de dados, não pudemos confirmar essas hipóteses. Face à necessidade de reunir evidências sobre a asma grave em Portugal, em 2018, o REAG desenvolveu e implementou o Registo de Asma Grave Portugal (RAG).

Os registros de doenças são reconhecidos como ferramentas poderosas para melhorar o conhecimento relacionado a doenças. Eles consistem em sistemas organizados que usam métodos de estudo observacional para coletar dados uniformes com o objetivo de avaliar desfechos específicos para uma população heterogênea definida por uma determinada doença. Os registos promovem a harmonização da prestação de cuidados de saúde pelos médicos, a melhoria dos processos clínicos e são úteis na avaliação sistemática da asma grave, permitindo avaliar o efeito de diferentes terapêuticas no contexto de uma mesma doença. Eles também fornecem uma oportunidade para melhorar a compreensão dos diferentes fenótipos de asma e suas implicações clínicas, relatados em um estudo baseado no British Thoracic Society Severe Asthma Registry, que demonstrou as diferenças na gravidade da asma em pacientes adultos e as diferenças nos marcadores inflamatórios na asma de início tardio (Newby 2014). Outro estudo no Australian Severe Asthma Web-Based Database demonstrou que características tratáveis ​​em pacientes com asma grave podem ser identificadas usando dados de registro e que podem estar relacionadas a desfechos graves. O Registo Português de Asma Grave - RAG é um registo nacional de doenças baseado na Internet de doentes adultos e pediátricos com asma grave. Foi criado de acordo com o International Severe Asthma Registry (ISAR) e com a colaboração da Severe Heterogenous Asthma Research, a colaboração centrada no paciente (SHARP). Especificamente, o RAG coleta dados com potencial para melhorar a prestação de cuidados de saúde, identificando as melhores práticas de tratamento e padronizando a gestão do controle da doença.

Os pacientes com asma grave incluídos no RAG serão considerados para 1) identificar fenótipos multidimensionais associados a resultados de saúde e respostas terapêuticas, com base em características demográficas, características clínicas e biomarcadores e 2) explorar novas medidas compostas de desfecho de controle da doença e avaliar sua associação com o diferentes perfis de asma grave. Além disso, explorar preditores de risco futuro em diferentes perfis de asma

MÉTODOS Este é um estudo multicêntrico, transversal, observacional do mundo real; com base em dados recolhidos do Registo Português de Asma Grave, o RAG.

A principal fonte de dados deste projeto são os dados coletados pelo RAG, um formulário eletrônico de relato de caso (eCRF) especialmente desenvolvido para o estudo. A coleta de dados seguirá a Documentação dos procedimentos (consulte a seção "Descrição das atividades" - Configuração e gerenciamento da atividade 1). Somente médicos/pesquisadores autorizados terão acesso ao RAG por meio de login e senha exclusivos. A entrada de dados será realizada por cada médico, auxiliado pelo pessoal de entrada de dados, durante as consultas médicas agendadas. Além disso, para completar os dados faltantes, os prontuários podem ser consultados. (consulte a seção "Descrição das atividades" - Atividade 3 Coleta de dados). Os coletores de dados serão treinados de forma estruturada. O investigador permitirá monitoramento relacionado ao estudo, auditorias, fornecendo acesso direto aos documentos de dados de origem. Os dados recolhidos pela RAG incluem dados demográficos; informações sobre cuidados com a asma; comorbidades; biomarcadores de atopia e inflamação; testes de diagnóstico e avaliações de estudo; controle da asma; terapia (consulte a seção "Descrição das atividades" - Atividade 3 Coleta de dados).

Os métodos são descritos em detalhes nos parágrafos seguintes (Atividades 1-6).

Actividade 1. Montagem e Gestão (18 meses) Esta actividade será responsável pela gestão de todo o projecto, incluindo a montagem e coordenação, e apoio financeiro.

A primeira tarefa compreende atividades de configuração e coordenação, incluindo:

1. Desenvolvimento e gerenciamento da documentação de procedimentos, contendo todas as políticas de registro, protocolos, procedimentos e requisitos de qualidade, bem como um dicionário de dados completo listando todos os elementos de dados a serem coletados e suas definições
2. Publicação do protocolo resumido em ClinicalTrials.gov e, ao final do estudo, publicação do resumo dos resultados no mesmo registro público

3. Recrutamento dos hospitais e médicos:

   1. Identificar os hospitais elegíveis especializados em asma grave, através do REAG
   2. Identificar médicos em cada hospital elegível e através do REAG
   3. Avaliar as potenciais características do hospital e do médico para garantir uma amostra representativa de pacientes portugueses com asma grave, com foco no ambiente, treinamento, volume de casos de asma grave, capacidade de recrutar pacientes, recursos internos, disponibilidade de conectividade à Internet e desempenho anterior, incluindo confiabilidade e precisão de entrada de dados
   4. Aprovação dos conselhos de administração dos sites de recrutamento
   5. Reunião inicial com médicos de todos os sites participantes.
4. Definição das estratégias para reter hospitais e médicos, por meio de reuniões regulares de treinamento padronizado, auditoria no local e visitas de retreinamento, feedback, linha de atendimento telefônico

5. Preparação das fontes de dados

   A principal fonte de dados para este projeto é o RAG, um eCRF. A preparação do RAG para este projeto inclui:

   1. Criação de novos perfis (com logins independentes) para gestão de dados
   2. Atualização da versão eCRF com variáveis ​​extras e funcionalidades para harmonização com ISAR e SHARP
   3. Criação de dicionário de dados que contém descrições detalhadas de cada variável utilizada pelo registro
6. Estabelecimento de contratos e acordos de colaboração com as partes interessadas envolvidas: Organização de Pesquisa Contratada (CRO), Investigadores, desenvolvedores de software
7. Redação e produção de 3 Resumos Internos de Progresso (a cada 3 meses) contendo resumos sobre o crescimento do registro, tendências, visitas no local, integridade e limpeza dos dados
8. Redação e produção de um Relatório Final de cadastramento de pacientes, coleta de dados e limpeza.

Os resultados desta atividade serão 3 resumos de progresso, 1 relatório final

Atividade 2. Cadastro de pacientes (12 meses) O recrutamento de pacientes é o elemento essencial na operação do registro. Estima-se que serão inscritos 150 doentes com asma grave, em cerca de 12 locais em Portugal. A inscrição será competitiva, com um mínimo de 10 pacientes e um máximo de 30 pacientes por local. Os pacientes elegíveis serão convidados a integrar o RAG por médicos em consultas médicas agendadas. Os pacientes serão informados de que a participação no RAG é gratuita e voluntária e que poderão, a qualquer momento e sem nenhum prejuízo, cancelar o cadastro ou verificar e/ou deletar seus dados. Os pacientes também serão informados sobre os objetivos do RAG, os dados coletados e as implicações de participar deste registro. O termo de consentimento informado será gerado automaticamente no momento da inclusão. Somente os pacientes que concordarem, por um consentimento afirmativo claro dado por uma declaração por escrito, serão incluídos no RAG.

As estratégias de recrutamento e retenção serão aplicadas de acordo com a definição estabelecida nas tarefas anteriores.

O resultado desta atividade será a inclusão de pelo menos 150 novos pacientes com asma grave na RAG.

Atividade 3. Coleta de dados (12 meses) Esta atividade visa coletar dados de maneira uniforme para cada paciente. A coleta de dados seguirá a documentação dos procedimentos estabelecidos na tarefa de configuração. A entrada de dados será realizada por cada médico, auxiliado pelo pessoal de entrada de dados, durante as consultas médicas agendadas. Além disso, para completar os dados faltantes, os prontuários podem ser consultados.

Os dados recolhidos através do eCRF do RAG incluem 7 domínios: 1) Dados demográficos: sexo, mês e ano de nascimento, local de nascimento, local de residência, índice de massa corporal, anos de escolaridade, hábitos tabágicos, ocupação, antecedentes familiares de asma e de morte relacionada à asma, história pessoal de infecções respiratórias durante a primeira infância, exposições ambientais; 2) Informações sobre cuidados com a asma: idade no diagnóstico da asma, idade na classificação da asma grave, primeiro ano de acompanhamento especializado em asma, especialidade médica do médico assistente; 3) Comorbidades; 4) Biomarcadores de Atopia e Inflamação: Atopia (IgE sérica, sensibilização alérgica, tipo(s) de teste diagnóstico utilizado para confirmar a sensibilização alérgica); Biomarcadores de inflamação (Fração exalada de Óxido Nítrico - FeNO, eosinófilos no sangue, eosinófilos no escarro, neutrófilos no escarro); 5) Testes diagnósticos e avaliações do estudo: Testes de função pulmonar (VEF1, CVF, MEF, volume residual, resistência específica das vias aéreas, capacidade de difusão de monóxido de carbono, teste de provocação brônquica); Imagiologia (raio-X, tomografia computadorizada de tórax, tomografia computadorizada de seios da face, endoscopia brônquica, densitometria óssea); Gasometria arterial; 6) Controle: utilização de cuidados de saúde relacionados à asma nos últimos 12 meses ou desde a última consulta, quando na consulta de retorno (número de consultas médicas de rotina na atenção básica, consultas médicas de rotina em hospitais, consultas médicas não agendadas, atendimentos de emergência, internações hospitalares , internações em unidade de terapia intensiva, necessidade de ventilação mecânica, absenteísmo escolar ou laboral); Avaliação do controle da asma de acordo com as recomendações da GINA (frequência de sintomas diurnos, limitações de atividade devido à asma, qualquer despertar noturno devido à asma, frequência de uso de medicamentos de alívio para asma, função respiratória, número de exacerbações no último ano/semana); Auto-questionários de controle da asma (CARAT - Teste de Controle da Asma e Rinite Alérgica e ACT - Teste de Controle da Asma); 7) Terapia: Medicação para asma OCS, ICs, LTRAs, LABAs, SABAs, LAMAs, SAMAs, xantinas, imunossupressores, imunoterapia, anticorpos monoclonais, antibióticos, adesão terapêutica, técnica inalatória); Outros medicamentos (inibidores da bomba de protões, antidepressivos/ansiolíticos, esteróides intranasais, anti-histamínicos, oxigenoterapia prolongada, ventilação não invasiva).

Para garantir a qualidade da coleta de dados, os coletores de dados serão treinados de forma estruturada. Além disso, um monitor de dados revisará amostras de dados para identificar locais em potencial com maior suspeita de imprecisão ou erros intencionais, como discrepâncias entre inscrições e registros, dados ausentes e inscrições excessivamente altas ou baixas e auditorias periódicas no local serão realizadas para os identificados sites.

Os recursos de segurança compatíveis com o GDPR europeu e os procedimentos exigidos de acordo com esta legislação são incorporados ao RAG. A RAG não registra nenhum dado pessoal identificável dos pacientes (por exemplo, a data de nascimento é substituída pelo mês e ano de nascimento, nenhum número de identificação é registrado e os nomes dos pacientes são pseudo-anonimizados, substituindo-os por um número de código).

Os resultados desta atividade serão um banco de dados completo de uma amostra representativa de pelo menos 150 pacientes.

Atividade 4. Limpeza de dados (12 meses) Esta atividade visa corrigir problemas de dados e preparar o banco de dados para análise.

Um monitor de dados será responsável pela limpeza dos dados para garantir a validade e qualidade dos dados no registro. Serão realizadas verificações de dados para avaliar o tamanho da amostra e comparar os dados inseridos no registro com as regras predefinidas, verificando e corrigindo valores incorretos ou fora do intervalo, respostas que são logicamente inconsistentes com outras respostas no banco de dados e registros de pacientes duplicados. Quando forem detectados valores ausentes, um lembrete será enviado ao coletor de dados para verificar e corrigi-los.

Para melhorar a qualidade dos dados, verificações automatizadas de dados simples são especificadas no banco de dados do RAG para apresentação no momento da entrada de dados. Para detectar discrepâncias inesperadas e tendências anormais, será realizada uma limpeza manual periódica dos dados.

O rastreamento dos dados inseridos e os dados limpos serão relatados. As saídas serão um banco de dados pronto para análise de dados integrando todos os pacientes cadastrados no RAG até dezembro de 2020.

Atividade 5. Análise de dados (6 meses) O objetivo da análise de dados é a identificação do perfil dos pacientes e sua associação com as medidas de controle da doença.

Estatísticas descritivas serão usadas para caracterizar todas as variáveis ​​coletadas. A normalidade de cada variável será investigada com Kolmogorov-Smirnoff e análise visual de histogramas. Frequências relativas e absolutas serão utilizadas para categóricas e média, mediana, desvio padrão, máximo, mínimo, intervalo interquartílico para variáveis ​​contínuas. Estatísticas inferenciais também serão conduzidas para comparar as características em diferentes subgrupos usando testes de qui-quadrado, análise de variância unidirecional ou testes de Kruskal-Wallis. Correlações com coeficiente de Pearson ou rho de Spearman também serão usadas para medir a associação entre as características. Métodos estatísticos avançados baseados em dados, como baseados em distância (análise de agrupamento) e baseados em modelo (análise de classe latente), serão usados ​​para a classificação do fenótipo. A importância das variáveis ​​que melhor distinguem entre os fenótipos obtidos será então explorada. Modelagem de regressão logística multivariada e análise de árvore de classificação e regressão (CART) serão consideradas. Outros métodos estatísticos apropriados também podem ser aplicados.

Atividade 6. Redação e Divulgação do Manuscrito (10 meses) O objetivo desta atividade é a divulgação do projeto, incluindo a redação científica.

Os resultados deste projeto serão divulgados através da participação em um encontro científico internacional e da publicação de um artigo original em texto completo em um periódico internacional indexado na Web of Science.

Os resultados serão a publicação de um artigo original de texto completo e de um resumo de conferência.

LIMITAÇÕES Os estudos do mundo real, apresentados como uma abordagem pragmática da prática clínica diária, são fundamentais para avaliar as respostas terapêuticas e os resultados clínicos em pacientes com asma grave. No entanto, este tipo de estudos pode ter algumas limitações.

O primeiro é o risco de abordagens divergentes adotadas por cada local de recrutamento. Para lidar com essa limitação, o RAG inclui especificações de banco de dados sobre definições e parâmetros de dados e regras de validação de dados que foram determinadas por consenso pelos médicos do REAG. Assim, os dados serão coletados da mesma maneira para todos os pacientes, com definições de dados específicas e consistentes. Para minimizar erros relacionados à integridade e consistência dos dados, várias regras lógicas e de validação foram implementadas e auditorias periódicas de dados estão planejadas.

Este estudo conta com o envolvimento ativo dos médicos, pois são eles os responsáveis ​​pela tomada de decisão sobre a inclusão do paciente no RAG e pela inserção dos dados do paciente. Para evitar sobrecarga desnecessária no fluxo de trabalho clínico, os dados serão coletados no momento das consultas médicas de rotina, vários recursos para apoiar os profissionais de saúde no tratamento da asma grave foram implementados no RAG e o pessoal de entrada de dados ajudará nessa tarefa. É importante ressaltar que, conforme sugerido pelos membros do REAG, o RAG inclui a geração automática de anotações clínicas com base nos dados inseridos que podem ser coladas no prontuário eletrônico institucional do paciente, evitando a duplicação de esforços.

Um desafio adicional será a retenção de locais/médicos. A participação no RAG não deve sobrecarregar os cuidados habituais que os médicos prestam aos seus pacientes e foram implementadas funcionalidades para reduzir o peso da participação. Além disso, a participação no RAG pode ser vista como uma oportunidade de aumentar a comunicação do clínico com seu paciente e contribuir para o conhecimento sobre asma grave. Estratégias de retenção, como reuniões regulares de treinamento padronizado, visitas ao local, feedback e lembretes, serão aplicadas.

Consentimento informado e proteção de dados Os formulários de consentimento informado foram elaborados de acordo com a idade - menores de 6 anos, entre 6 e 15 anos, entre 16 e 17 e maiores de 17 anos - em conformidade com o Regulamento Geral Europeu de Proteção de Dados (RGPD). O formulário de consentimento informado deve ser baixado, datado e assinado no momento da inclusão. Os formulários de consentimento informado são gerados automaticamente em triplicado, a fim de fornecer uma via ao paciente, uma ao investigador e outra para ser incluída no processo clínico institucional do paciente.

Os recursos de segurança compatíveis com o GDPR europeu e os procedimentos exigidos de acordo com esta legislação são incorporados ao RAG. A RAG não registra nenhum dado pessoal identificável dos pacientes (por exemplo, a data de nascimento é substituída pelo ano de nascimento, nenhum número de identificação é registrado e os nomes dos pacientes são pseudo-anonimizados, substituindo-os por um número de código).