Portugisisk register over svær astma: Få svar til patienter med svær astma

BAGGRUND Astma påvirker i øjeblikket 358 millioner mennesker verden over, hvilket udgør en betydelig byrde for sundhedssystemerne. Patienter med svær astma har højere sygelighed, dødelighed og astma-relaterede omkostninger end ikke-svære patienter. Definition af astmafænotype er særlig vigtig hos patienter med alvorlig sygdom, og som ikke er kontrolleret med sædvanlig terapi. Håndteringen af ​​svær astma er udfordrende og involverer behandling af følgesygdomme, optimering af medicinadhærens og valget af den bedste medicinske behandling for hver patient, hvilket fortsat er en af ​​de største vanskeligheder. I de sidste årtier har indsatsen fokuseret på klassificeringen af ​​forskellige undergrupper af astmapatienter i henhold til dets epidemiologi, immunologi, biomarkører, respons på specifikke farmakoterapier og langsigtede prognoser. Disse kaldes bredt for fænotyper: et sæt af kliniske træk ved et specifikt genetisk mønster i et specifikt miljø. Hovedmålet med fænotypefilosofien er udviklingen af ​​målrettede og personaliserede farmakologiske tilgange. Allergisk og ikke-allergisk astma er meget ens i deres kliniske præsentation og er kendetegnet ved tilstedeværelsen eller fraværet af klinisk allergisk reaktion og in vitro immunglobulin E (IgE) respons på specifikke aeroallergener. Selvom de begge viser flere forskellige kliniske træk og forskellige biomarkører, er der ingen ideelle biomarkører til at stratificere astmafænotyper og vejlede terapi i klinisk praksis. En detaljeret og systematisk klinisk historie, herunder komorbiditeter, spirometri med bronkodilatatortest, et hud- eller blodprøvepanel for specifikt IgE (sIgE) til almindelige regionale luftbårne allergener og et perifert blod-eosinofiltal er meget nyttige til at etablere fænotyper. Denne sondring har prognostiske og terapeutiske implikationer, herunder brugen af ​​biologiske terapier. Det er ikke let at vælge mellem de biologiske lægemidler, der skal være førstevalgsbehandlingen, og der findes ikke direkte sammenligningsstudier mellem dem. Derfor bør kliniske observationsstudier af store patientpopulationer i den virkelige verden bidrage til viden om, hvordan man vælger den bedste biologiske behandling til en individuel patient.

Forskningsnetværk spiller en afgørende rolle i udviklingen inden for svær astma. De leverer både multicenter undersøgelser af svær astma og virkelige patienter med svær astma. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, er et åbent samarbejdsnetværk af astmaspecialister (allergologer, børnelæger og lungelæger), som håndterer svære astmapatienter på portugisiske hospitaler. Grundprincippet i REAG er det uformelle peer-samarbejde mellem kolleger med forskellige medicinske specialer og baggrunde, opretholdelse af en ikke-hierarkisk organisation og konsensuelle beslutningsprocesser for at forbedre deling af medicinsk erfaring, data og viden. Siden 2011 har dette netværk af eksperter arbejdet hen imod en bedre pleje af patienter med svær astma ved (1) at fremme en bedre koordinering mellem medicinske specialer til tidlig diagnose og henvisning af patienter med svær astma; (2) at beskrive og implementere harmoniserede procedurer, der skal indføres i sundhedspleje med svær astma; og (3) forbedring af den videnskabelige viden om svær astma i Portugal. I 2013 gennemførte REAG et 12-måneders studie på patienter med svær astma under biologisk behandling. Dette var den første nationale indsats for at standardisere resultatvurdering. I denne undersøgelse viste REAG, at på trods af at de blev behandlet med omalizumab, havde 1/3 af patienterne brug for uplanlagt lægebehandling på grund af astma, og 29 % måtte begynde at bruge eller øge dosis af oralt kortikosteroid (OCS). Vi kunne spekulere i, om astmakontrollen hos disse patienter var endnu værre før start med omalizumab, eller om behandlingen med omalizumab var ineffektiv og burde seponeres, men på grund af databegrænsninger kunne vi ikke bekræfte disse hypoteser. I lyset af behovet for at indsamle beviser om svær astma i Portugal udviklede og implementerede REAG i 2018 det portugisiske register over alvorlig astma (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

Sygdomsregistre er anerkendt som kraftfulde værktøjer til at forbedre sygdomsrelateret viden. De består af organiserede systemer, der bruger observationelle undersøgelsesmetoder til at indsamle ensartede data med det formål at evaluere specifikke resultater for en heterogen population defineret af en bestemt sygdom. Registre fremmer harmoniseringen af ​​lægers levering af sundhedsydelser, forbedring af kliniske processer og er nyttige i systematisk evaluering af svær astma, hvilket muliggør vurdering af effekten af ​​forskellige behandlinger i sammenhæng med en enkelt sygdom. De giver også mulighed for at forbedre forståelsen af ​​forskellige fænotyper af astma og deres kliniske implikationer, rapporteret i en undersøgelse baseret på British Thoracic Society Severe Asthma Registry, som påviste forskellene i sværhedsgraden af ​​astma hos voksne patienter og forskellene i inflammatoriske markører ved sent opstået astma (Newby 2014). En anden undersøgelse af den australske web-baserede database for svær astma viste, at behandlelige træk hos patienter med svær astma kan identificeres ved hjælp af registerdata, og at de kan relateres til alvorlige udfald. Det portugisiske register over alvorlig astma - RAG er et nationalt webbaseret sygdomsregister over voksne og pædiatriske patienter med svær astma. Det blev oprettet i overensstemmelse med International Severe Asthma Registry (ISAR) og med Severe Heterogenous Asthma Research-samarbejde, Patient-centered collaboration (SHARP). Specifikt indsamler RAG data med potentiale til at forbedre leveringen af ​​sundhedsydelser ved at identificere den bedste behandlingspraksis og standardisere styringen af ​​sygdomsbekæmpelsen.

Patienter med svær astma inkluderet i RAG vil blive overvejet at 1) identificere multidimensionelle fænotyper forbundet med sundhedsresultater og terapeutiske responser, baseret på demografiske karakteristika, kliniske egenskaber og biomarkører og 2) Udforske nye sammensatte endepunktsmål for sygdomskontrol og evaluere dets sammenhæng med forskellige svære astmaprofiler. Derudover at udforske forudsigere for fremtidig risiko i forskellige astmaprofiler

METODER Dette er et multicenter, tværsnitsobservationsstudie i den virkelige verden; baseret på data indsamlet fra det portugisiske register over alvorlig astma, RAG.

Hoveddatakilden til dette projekt er data indsamlet af RAG, en elektronisk Case Report Form (eCRF), der er specielt designet til undersøgelsen. Dataindsamling vil følge Dokumentation af procedurer (se afsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 1 Opsætning og styring). Kun autoriserede læger/efterforskere vil have adgang til RAG gennem et unikt login og adgangskode. Dataindtastning vil blive udført af hver læge, assisteret af dataindtastningspersonale, under planlagte lægeaftaler. Derudover kan lægejournaler konsulteres for at udfylde manglende data. (se afsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 3 Dataindsamling). Dataindsamlere vil blive trænet på en struktureret måde. Efterforskeren vil tillade undersøgelsesrelateret overvågning, revisioner og give direkte adgang til kildedatadokumenter. De data, der indsamles af RAG, omfatter demografiske data; information om astmapleje; følgesygdomme; biomarkører for atopi og inflammation; diagnostiske tests og undersøgelsesvurderinger; astma kontrol; terapi (se afsnittet "Aktivitetsbeskrivelse" - Aktivitet 3 Dataindsamling).

Metoder er beskrevet detaljeret i følgende afsnit (Aktivitet 1-6).

Aktivitet 1. Opsætning og ledelse (18 måneder) Denne aktivitet vil være ansvarlig for ledelsen af ​​hele projektet, herunder opsætning og koordinering samt økonomisk støtte.

Den første opgave omfatter opsætningsaktiviteter og koordinering, herunder:

1. Udvikling og styring af dokumentationen af ​​procedurer, der indeholder alle registerpolitikker, protokoller, procedurer og kvalitetskrav, samt en komplet dataordbog med alle de dataelementer, der skal indsamles, og deres definitioner
2. Offentliggørelse af resuméprotokollen i ClinicalTrials.gov og, og i slutningen af ​​undersøgelsen, offentliggørelse af resuméet af resultaterne i det samme offentlige register

3. Rekruttering af hospitaler og læger:

   1. Identificer de berettigede hospitaler specialiseret i svær astma gennem REAG
   2. Identificer læger på hvert kvalificeret hospital og gennem REAG
   3. Vurdér potentielle hospitals- og lægekarakteristika for at sikre repræsentative prøver af portugisiske patienter med svær astma, med fokus på omgivelserne, træningen, omfanget af svære astmatilfælde, evnen til at rekruttere patienter, interne ressourcer, tilgængeligheden af ​​internetforbindelse og tidligere ydeevne, herunder pålidelighed og nøjagtighed af dataindtastning
   4. Godkendelse fra rekrutteringsstedernes administrationsbestyrelser
   5. Kick-off møde med læger fra alle deltagende steder.
4. Definition af strategierne for at fastholde hospitaler og læger, ved regelmæssige standardiserede træningsmøder, audit på stedet og genoptræningsbesøg, feedback, telefonisk helpline

5. Udarbejdelse af datakilderne

   Hoveddatakilden for dette projekt er RAG, en eCRF. Udarbejdelsen af ​​RAG til dette projekt omfatter:

   1. Oprettelse af nye profiler (med uafhængige logins) til datahåndtering
   2. eCRF versionsopdatering med ekstra variabler og funktionaliteter til harmonisering med ISAR og SHARP
   3. Oprettelse af dataordbog, der indeholder detaljerede beskrivelser af hver variabel, der bruges af registreringsdatabasen
6. Etablering af kontrakter og samarbejdsaftaler med de involverede interessenter: Contract Research Organization (CRO), Investigators, softwareudviklere
7. Skrivning og produktion af 3 interne fremskridtsoversigter (hver 3. måned) indeholdende oversigter over vækst i registreringsdatabasen, tendenser, besøg på stedet, fuldstændighed af data og rengøring
8. Udarbejdelse og fremstilling af en Slutrapport om patienters indskrivning, dataindsamling og rengøring.

Outputtet af denne aktivitet vil være 3 statusoversigter, 1 endelig rapport

Aktivitet 2. Patienttilmelding (12 måneder) Patientrekruttering er det væsentlige element i driften af ​​registret. Det anslås, at 150 patienter med svær astma vil blive indskrevet på ca. 12 steder i hele Portugal. Tilmeldingen vil være konkurrencedygtig med minimum 10 patienter og højst 30 patienter pr. Kvalificerede patienter vil blive inviteret til at integrere RAG af læger ved planlagte lægeaftaler. Patienter vil blive informeret om, at deltagelse på RAG er gratis og frivillig, og at de til enhver tid og uden straf kan trække registret tilbage eller verificere og/eller slette deres data. Patienterne vil også blive informeret om formålene med RAG, de indsamlede data og konsekvenserne af at deltage i dette register. Formularen til informeret samtykke vil automatisk blive genereret på tidspunktet for optagelsen. Kun patienter, der er enige, med et klart bekræftende samtykke givet ved en skriftlig erklæring, vil blive inkluderet i RAG.

Rekruttering og fastholdelsesstrategier vil blive anvendt i overensstemmelse med definitionen fastsat i de tidligere opgaver.

Resultatet af denne aktivitet vil være inklusion af mindst 150 nye patienter med svær astma i RAG.

Aktivitet 3. Dataindsamling (12 måneder) Denne aktivitet har til formål at indsamle data på en ensartet måde for hver patient. Dataindsamling vil følge Dokumentation af procedurer, der er etableret i opsætningsopgaven. Dataindtastning vil blive udført af hver læge, assisteret af dataindtastningspersonale, under planlagte lægeaftaler. Derudover kan lægejournaler konsulteres for at udfylde manglende data.

Dataene indsamlet via eCRF for RAG omfatter 7 domæner: 1) Demografiske data: køn, fødselsmåned og -år, fødested, bopæl, body mass index, uddannelsesår, rygevaner, erhverv, familiehistorie med astma og astma-relateret død, personlig historie med luftvejsinfektioner i den tidlige barndom, miljøeksponeringer; 2) Astmaplejeoplysninger: alder ved astmadiagnose, alder ved alvorlig astmaklassificering, første år med specialiseret astmaopfølgning, den behandlende læges medicinske speciale; 3) Comorbiditeter; 4) Atopi og inflammation biomarkører: Atopi (serum IgE, allergisk sensibilisering, type(r) af diagnostisk test, der bruges til at bekræfte allergisk sensibilisering); Inflammationsbiomarkører (fraktionelt udåndet nitrogenoxid - FeNO, blod-eosinofiler, sputum-eosinofiler, sputumneutrofiler); 5) Diagnostiske tests og undersøgelsesvurderinger: Lungefunktionstest (FEV1, FVC, MEF, restvolumen, specifik luftvejsmodstand, kulilte diffusionskapacitet, bronchial challenge test); Billeddannelse (røntgen, thorax CT-scanning, sinus CT-scanning, bronkial endoskopi, knogledensitometri); Arterielle blodgasser; 6) Kontrol: Astma-relateret sundhedsudnyttelse inden for de foregående 12 måneder eller siden den sidste aftale, ved opfølgningsbesøg (antal rutinemæssige lægeaftaler i primærplejen, rutinemæssige lægeaftaler på hospitalet, ikke-planlagte lægeaftaler, skadestuebesøg, hospitalsindlæggelser , intensivafdelingsindlæggelser, behov for mekanisk ventilation, skole- eller arbejdsfravær); Astmakontrolvurdering i henhold til GINA-anbefalinger (hyppighed af symptomer i dagtimerne, aktivitetsbegrænsninger på grund af astma, enhver opvågning om natten på grund af astma, hyppighed af brug af lindrende medicin mod astma, åndedrætsfunktion, antal eksacerbationer sidste år/uge); Selvspørgeskemaer til astmakontrol (CARAT - Kontrol af allergisk rhinitis og astmatest og ACT - astmakontroltest); 7) Terapi: Astmamedicin OCS, IC'er, LTRA'er, LABA'er, SABA'er, LAMA'er, SAMA'er, xanthiner, immunsuppressorer, immunterapi, monoklonale antistoffer, antibiotika, terapiadhærens, inhalationsteknik); Anden medicin (protonpumpehæmmer, antidepressiv/anxiolytika, intranasale steroider, antihistaminer, langvarig iltbehandling, non-invasiv ventilation).

For at sikre kvaliteten af ​​dataindsamlingen vil dataindsamlere blive uddannet på en struktureret måde. Desuden vil en datamonitor gennemgå prøver af data for at identificere potentielle websteder med større mistanke om unøjagtighed eller forsætlige fejl, såsom uoverensstemmelser mellem tilmelding og logfiler, manglende data og for høj eller lav tilmelding, og der vil blive udført periodiske revisioner på stedet for de identificerede websteder.

Sikkerhedsfunktioner, der er i overensstemmelse med den europæiske GDPR og påkrævede procedurer i henhold til denne lovgivning, er indarbejdet i RAG. RAG registrerer ingen identificerbare persondata fra patienter (f.eks. erstattes fødselsdato med fødselsmåned og -år, ingen id-numre registreres, og patienters navne pseudo-anonymiseres ved at erstatte med et kodenummer).

Outputtet af denne aktivitet vil være en komplet database fra et repræsentativt udvalg på mindst 150 patienter.

Aktivitet 4. Datarensning (12 måneder) Denne aktivitet har til formål at rette dataproblemer og forberede databasen til analyse.

En datamonitor vil være ansvarlig for datarensning for at sikre validiteten og kvaliteten af ​​dataene i registret. Datatjek for at vurdere stikprøvestørrelsen og sammenligne data, der er indtastet i registret i forhold til foruddefinerede regler, vil blive udført ved at kontrollere og korrigere forkerte værdier eller værdier uden for intervallet, svar, der er logisk inkonsistente med andre svar i databasen, og dublerede patientjournaler. Når der opdages manglende værdier, vil der blive sendt en påmindelse til dataindsamleren for at kontrollere og rette dem.

For at forbedre datakvaliteten specificeres automatiske simple datatjek i RAG's database til præsentation på tidspunktet for dataindtastning. For at opdage uventede uoverensstemmelser og unormale tendenser vil der blive udført en periodisk manuel datarensning.

Sporing af de indtastede og rensede data vil blive rapporteret. Outputtene vil være en database klar til dataanalyse, der integrerer alle patienter registreret i RAG indtil december 2020.

Aktivitet 5. Dataanalyse (6 måneder) Formålet med dataanalyse er identifikation af patientprofiler og dets sammenhæng med sygdomsbekæmpende foranstaltninger.

Deskriptiv statistik vil blive brugt til at karakterisere alle indsamlede variable. Normaliteten af ​​hver variabel vil blive undersøgt med Kolmogorov-Smirnoff og visuel analyse af histogrammer. Relative og absolutte frekvenser vil blive brugt til kategorisk og middelværdi, median, standardafvigelse, maksimum, minimum, interkvartilområde for kontinuerte variable. Inferentiel statistik vil også blive udført for at sammenligne karakteristika på tværs af forskellige undergrupper ved hjælp af chi-square test, envejs variansanalyse eller Kruskal-Wallis test. Korrelationer med Pearsons koefficient eller Spearmans rho vil også blive brugt til at måle sammenhængen mellem karakteristika. Avancerede datadrevne statistiske metoder, såsom afstandsbaseret (klyngeanalyse) og modelbaseret (latent klasseanalyse), vil blive brugt til fænotypeklassificering. Betydningen af ​​de variable, der bedst skelner mellem de opnåede fænotyper, vil derefter blive udforsket. Multivariat logistisk regressionsmodellering og klassifikations- og regressionstræ-analyse (CART) vil blive overvejet. Andre passende statistiske metoder kan også anvendes.

Aktivitet 6. Manuskriptskrivning og formidling (10 måneder) Formålet med denne aktivitet er at formidle projektet, herunder den videnskabelige skrivning.

Resultaterne fra dette projekt vil blive formidlet gennem deltagelse på et videnskabeligt internationalt møde og offentliggørelse af en originalartikel i fuld tekst i et internationalt tidsskrift indekseret i Web of Science.

Outputtet vil være udgivelsen af ​​en originalartikel i fuld tekst og et konferenceabstrakt.

BEGRÆNSNINGER Studier fra den virkelige verden, præsenteret som en pragmatisk tilgang til daglig klinisk praksis, er grundlæggende for at vurdere de terapeutiske responser og kliniske resultater hos patienter med svær astma. Denne type undersøgelser kan dog have nogle begrænsninger.

Den første er risikoen for divergerende tilgange vedtaget af hvert rekrutteringssted. For at imødegå denne begrænsning inkluderer RAG databasespecifikationer vedrørende datadefinitioner og -parametre og datavalideringsregler, som blev fastlagt ved konsensus af REAG's læger. Som sådan vil data blive indsamlet på samme måde for hver patient med specifikke og konsistente datadefinitioner. For at minimere fejl relateret til datafuldstændighed og konsistens er der implementeret adskillige logiske og valideringsregler, og der er planlagt periodiske dataaudits.

Denne undersøgelse er afhængig af lægers aktive involvering, da de er ansvarlige for at træffe beslutningen om inklusion af en patient i RAG og er ansvarlige for at indsætte patienters data. For at undgå unødvendig byrde inden for den kliniske arbejdsgang, vil data blive indsamlet på tidspunktet for rutinemæssige lægeaftaler, adskillige funktioner til at støtte sundhedsudbydere i svær astmabehandling er implementeret i RAG, og dataindtastningspersonale vil hjælpe med denne opgave. Det er vigtigt, som foreslået af medlemmerne af REAG, at RAG inkluderer automatisk generering af kliniske noter baseret på de indtastede data, som kan indsættes i den institutionelle elektroniske kliniske journal for patienten, hvilket undgår dobbeltarbejde.

En yderligere udfordring vil være fastholdelse af lokaliteter/læger. Deltagelsen i RAG bør ikke være en overbelastning af den sædvanlige pleje, som læger yder deres patienter, og funktioner er blevet implementeret for at reducere byrden ved deltagelse. Derudover kan deltagelsen i RAG ses som en mulighed for at øge klinikerens kommunikation med deres patient og bidrage til viden om svær astma. Fastholdelsesstrategier såsom regelmæssige standardiserede træningsmøder, webstedsbesøg, feedback og påmindelser vil blive anvendt.

Informeret samtykke og databeskyttelse Formularer til informeret samtykke blev udarbejdet efter alder - under 6, mellem 6 og 15, mellem 16 og 17 og over 17 år - i overensstemmelse med den europæiske databeskyttelsesforordning (GDPR). Formularen til informeret samtykke skal downloades, dateres og underskrives på tidspunktet for optagelsen. Formularerne til informeret samtykke genereres automatisk i tre eksemplarer for at give én kopi til patienten, én til investigator og en anden til at indgå i patientens institutionelle kliniske proces.

Sikkerhedsfunktioner, der er i overensstemmelse med den europæiske GDPR og påkrævede procedurer i henhold til denne lovgivning, er indarbejdet i RAG. RAG registrerer ingen identificerbare persondata fra patienter (f.eks. erstattes fødselsdato med fødselsår, ingen ID-numre registreres, og patienters navne pseudo-anonymiseres ved at erstatte med et kodenummer).