Португальский реестр пациентов с тяжелой астмой: получение ответов для пациентов с тяжелой астмой

ПРЕДПОСЫЛКИ В настоящее время астмой страдают 358 миллионов человек во всем мире, что создает значительную нагрузку на системы здравоохранения. У пациентов с тяжелой астмой заболеваемость, смертность и расходы, связанные с астмой, выше, чем у нетяжелых пациентов. Определение фенотипа астмы особенно важно у пациентов с тяжелым течением заболевания, которые не контролируются обычной терапией. Ведение тяжелой астмы является сложной задачей, включая лечение сопутствующих заболеваний, оптимизацию соблюдения режима лечения и выбор наилучшего лечения для каждого пациента, что остается одной из самых больших трудностей. В последние десятилетия усилия были сосредоточены на классификации различных подгрупп пациентов с астмой в соответствии с ее эпидемиологией, иммунологией, биомаркерами, реакцией на специфическую фармакотерапию и долгосрочным прогнозом. Их широко называют фенотипами: набор клинических признаков определенного генетического паттерна в определенной среде. Основной целью философии фенотипа является разработка целенаправленных и персонализированных фармакологических подходов. Аллергическая и неаллергическая астма очень похожи по своим клиническим проявлениям и отличаются наличием или отсутствием клинической аллергической реакции и ответом in vitro на иммуноглобулин E (IgE) на специфические аэроаллергены. Хотя они оба демонстрируют несколько различных клинических признаков и разные биомаркеры, не существует идеальных биомаркеров для стратификации фенотипов астмы и руководства терапией в клинической практике. Подробный и систематизированный анамнез, включая сопутствующие заболевания, спирометрию с бронхорасширяющим тестом, панель анализа кожи или крови на специфические IgE (sIgE) к распространенным регионарным аллергенам, передающимся по воздуху, и количество эозинофилов в периферической крови очень полезны для установления фенотипов. Это различие имеет прогностическое и терапевтическое значение, включая использование биологической терапии. Нелегко сделать выбор между биологическими препаратами в качестве лечения первого выбора, и непосредственных сравнительных исследований между ними не существует. Следовательно, клинические обсервационные исследования больших групп пациентов в реальном мире должны внести свой вклад в понимание того, как выбрать наилучшее биологическое лечение для отдельного пациента.

Исследовательские сети играют решающую роль в развитии тяжелой астмы. Они предоставляют как многоцентровые исследования тяжелой астмы, так и реальные регистры пациентов с тяжелой астмой. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, представляет собой открытую совместную сеть специалистов по астме (аллергологов, педиатров и пульмонологов), которые лечат пациентов с тяжелой астмой в португальских больницах. Основополагающим принципом REAG является неформальное сотрудничество между коллегами с различными медицинскими специальностями и опытом, поддержание неиерархической организации и процессов принятия решений на основе консенсуса для улучшения обмена медицинским опытом, данными и знаниями. С 2011 года эта сеть экспертов работает над улучшением ухода за пациентами с тяжелой астмой путем (1) содействия лучшей координации между медицинскими специальностями для ранней диагностики и направления пациентов с тяжелой астмой; (2) описание и внедрение согласованных процедур для применения при лечении тяжелой астмы; и (3) улучшение научных знаний о тяжелой астме в Португалии. В 2013 году REAG провела 12-месячное исследование пациентов с тяжелой астмой, получавших биологическое лечение. Это была первая национальная попытка стандартизировать оценку результатов. В этом исследовании REAG показал, что, несмотря на лечение омализумабом, 1/3 пациентов нуждались в внеплановой медицинской помощи из-за астмы, а 29% пришлось начать использовать или увеличить дозу пероральных кортикостероидов (ОКС). Мы могли предположить, был ли до начала омализумаба контроль над астмой у этих пациентов еще хуже или лечение омализумабом было неэффективным и его следует прекратить, но из-за недостатка данных мы не смогли подтвердить эти гипотезы. Столкнувшись с необходимостью сбора данных о тяжелой астме в Португалии, в 2018 году REAG разработала и внедрила Португальский регистр тяжелой астмы (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

Реестры заболеваний признаны мощным инструментом для улучшения знаний о заболеваниях. Они состоят из организованных систем, которые используют методы наблюдения для сбора однородных данных, направленных на оценку конкретных результатов для гетерогенной популяции, определяемой конкретным заболеванием. Реестры способствуют гармонизации оказания медицинской помощи врачами, совершенствованию клинических процессов и полезны при систематической оценке тяжелой астмы, позволяя оценить эффект различных методов лечения в контексте одного заболевания. Они также дают возможность улучшить понимание различных фенотипов астмы и их клинических проявлений, о чем сообщается в исследовании, основанном на реестре тяжелой астмы Британского торакального общества, которое продемонстрировало различия в тяжести астмы у взрослых пациентов и различия в маркерах воспаления. при астме с поздним началом (Newby, 2014). Другое исследование Австралийской веб-базы данных по тяжелой астме показало, что излечимые признаки у пациентов с тяжелой астмой могут быть идентифицированы с использованием данных реестра и что они могут быть связаны с тяжелыми исходами. Португальский регистр тяжелой астмы (RAG) — это национальный онлайн-реестр заболеваний взрослых и детей с тяжелой астмой. Он был создан в соответствии с Международным реестром пациентов с тяжелой астмой (ISAR) и в рамках сотрудничества по исследованию тяжелой гетерогенной астмы, ориентированного на пациента (SHARP). В частности, RAG собирает данные, которые могут улучшить оказание медицинской помощи, определяя передовые методы лечения и стандартизируя управление контролем заболеваний.

Предполагается, что пациенты с тяжелой астмой, включенные в RAG, должны: 1) идентифицировать многомерные фенотипы, связанные с последствиями для здоровья и терапевтическими ответами, на основе демографических характеристик, клинических особенностей и биомаркеров и 2) изучить новые комбинированные конечные показатели контроля заболевания и оценить их связь с разные профили тяжелой астмы. Кроме того, для изучения предикторов будущего риска при различных профилях астмы.

МЕТОДЫ Это многоцентровое перекрестное обсервационное исследование в реальных условиях; на основе данных, собранных из Португальского регистра тяжелой астмы, RAG.

Основным источником данных этого проекта являются данные, собранные RAG, электронной формой отчета о болезни (eCRF), специально разработанной для исследования. Сбор данных будет осуществляться в соответствии с документацией по процедурам (см. раздел «Описание действий» — Действие 1 «Настройка и управление»). Только авторизованные врачи/исследователи будут иметь доступ к RAG через уникальный логин и пароль. Ввод данных будет выполняться каждым врачом при содействии персонала по вводу данных во время запланированных медицинских приемов. Кроме того, для заполнения недостающих данных можно обратиться к медицинским записям. (см. раздел «Описание деятельности» - Мероприятие 3 Сбор данных). Сборщики данных будут обучены структурированным образом. Исследователь разрешит связанный с исследованием мониторинг, аудит, предоставив прямой доступ к документам с исходными данными. Данные, собранные RAG, включают демографические данные; информация об уходе за астмой; сопутствующие заболевания; биомаркеры атопии и воспаления; диагностические тесты и оценки исследований; контроль над астмой; терапии (см. раздел «Описание мероприятий» - Мероприятие 3 Сбор данных).

Методы подробно описаны в следующих параграфах (Действия 1-6).

Мероприятие 1. Настройка и управление (18 месяцев) Это мероприятие будет отвечать за управление всем проектом, включая настройку и координацию, а также финансовую поддержку.

Первая задача включает действия по настройке и координации, в том числе:

1. Разработка и управление документацией процедур, содержащей все политики реестра, протоколы, процедуры и требования к качеству, а также полный словарь данных, в котором перечислены все элементы данных, которые необходимо собрать, и их определения.
2. Публикация итогового протокола в ClinicalTrials.gov и, по окончании исследования, публикация сводки результатов в том же публичном реестре.

3. Набор в больницы и врачей:

   1. Определить подходящие больницы, специализирующиеся на лечении тяжелой астмы, с помощью REAG.
   2. Определить врачей в каждой соответствующей больнице и через REAG
   3. Оценить потенциальные характеристики больницы и врача, чтобы обеспечить репрезентативность выборки португальских пациентов с тяжелой астмой, сосредоточив внимание на условиях, обучении, количестве случаев тяжелой астмы, способности набирать пациентов, внутренних ресурсах, наличии подключения к Интернету и предыдущих результатах, включая надежность и точность. ввода данных
   4. Одобрение административными советами рекрутинговых сайтов
   5. Стартовая встреча с врачами со всех участвующих участков.
4. Определение стратегий удержания больниц и врачей посредством регулярных стандартных обучающих собраний, визитов для аудита и переподготовки, обратной связи, телефонной службы поддержки.

5. Подготовка источников данных

   Основным источником данных для этого проекта является RAG, eCRF. Подготовка RAG для этого проекта включает в себя:

   1. Создание новых профилей (с независимым входом в систему) для управления данными
   2. Обновление версии eCRF с дополнительными переменными и функциями для гармонизации с ISAR и SHARP.
   3. Создание словаря данных, содержащего подробные описания каждой переменной, используемой реестром.
6. Заключение контрактов и соглашений о сотрудничестве с заинтересованными сторонами: Контрактная исследовательская организация (CRO), Исследователи, разработчики программного обеспечения.
7. Написание и подготовка 3 внутренних сводок о ходе работы (каждые 3 месяца), содержащих сводки о росте реестра, тенденциях, визитах на места, полноте данных и очистке.
8. Написание и подготовка итогового отчета о регистрации пациентов, сборе и очистке данных.

Результатами этой деятельности будут 3 сводки о проделанной работе, 1 окончательный отчет.

Мероприятие 2. Набор пациентов (12 месяцев) Набор пациентов является важным элементом в работе регистра. Предполагается, что будет зарегистрировано 150 пациентов с тяжелой астмой примерно в 12 центрах по всей Португалии. Зачисление будет проводиться на конкурсной основе, минимум 10 пациентов и максимум 30 пациентов на место. Приемлемые пациенты будут приглашены интегрировать RAG врачами на плановых визитах к врачу. Пациенты будут проинформированы о том, что участие в RAG является бесплатным и добровольным и что они могут в любой момент и без штрафных санкций отозвать реестр или проверить и/или удалить свои данные. Пациенты также будут проинформированы о целях RAG, собранных данных и последствиях участия в этом реестре. Форма информированного согласия будет автоматически сгенерирована во время включения. В RAG будут включены только пациенты, давшие четкое положительное согласие в письменном заявлении.

Стратегии найма и удержания будут применяться в соответствии с определением, установленным в предыдущих задачах.

Результатом этой деятельности станет включение не менее 150 новых пациентов с тяжелой астмой в RAG.

Мероприятие 3. Сбор данных (12 месяцев) Целью этого мероприятия является унифицированный сбор данных для каждого пациента. Сбор данных будет осуществляться в соответствии с документацией по процедурам, установленным в задаче настройки. Ввод данных будет выполняться каждым врачом при содействии персонала по вводу данных во время запланированных медицинских приемов. Кроме того, для заполнения недостающих данных можно обратиться к медицинским записям.

Данные, собранные с помощью электронной ИРК RAG, включают 7 доменов: 1) Демографические данные: пол, месяц и год рождения, место рождения, место жительства, индекс массы тела, годы обучения, привычки к курению, профессия, семейный анамнез астмы и смерть, связанная с астмой, личный анамнез респираторных инфекций в раннем детстве, воздействие окружающей среды; 2) Информация об уходе за больными астмой: возраст при диагностике астмы, возраст при классификации тяжелой астмы, первый год специализированного наблюдения за астмой, врачебная специальность лечащего врача; 3) сопутствующие заболевания; 4) биомаркеры атопии и воспаления: атопия (сывороточный IgE, аллергическая сенсибилизация, тип(ы) диагностического теста, используемого для подтверждения аллергической сенсибилизации); Биомаркеры воспаления (фракционный оксид азота в выдыхаемом воздухе - FeNO, эозинофилы крови, эозинофилы мокроты, нейтрофилы мокроты); 5) Диагностические тесты и оценки исследования: Функциональные тесты легких (ОФВ1, ФЖЕЛ, МОС, остаточный объем, удельное сопротивление дыхательных путей, способность к диффузии моноксида углерода, бронхопровокационный тест); Визуализация (рентген, КТ грудной клетки, КТ пазух, эндоскопия бронхов, денситометрия костей); газы артериальной крови; 6) Контроль: обращение за медицинской помощью, связанной с астмой, в течение предыдущих 12 месяцев или с момента последнего посещения, при последующем посещении (количество плановых визитов к врачу первичной медико-санитарной помощи, плановых визитов к врачу в больнице, внеплановых визитов к врачу, посещений отделений неотложной помощи, госпитализаций). госпитализации в реанимационное отделение, потребность в искусственной вентиляции легких, пропуски занятий или занятий); Оценка контроля над астмой в соответствии с рекомендациями GINA (частота дневных симптомов, ограничение активности из-за астмы, любое ночное пробуждение из-за астмы, частота использования препаратов для облегчения симптомов астмы, функция дыхания, количество обострений за последний год/неделю); Самоопросники контроля астмы (КАРАТ - Тест контроля аллергического ринита и астмы и АСТ - Тест контроля астмы); 7) Терапия: противоастматические препараты OCS, ICs, LTRAs, LABAs, SABAs, LAMAs, SAMAs, ксантины, иммуносупрессоры, иммунотерапия, моноклональные антитела, антибиотики, приверженность к терапии, ингаляционная техника); Другие лекарства (ингибиторы протонной помпы, антидепрессанты/анксиолитики, интраназальные стероиды, антигистаминные препараты, длительная оксигенотерапия, неинвазивная вентиляция легких).

Для обеспечения качества сбора данных сборщики данных будут проходить структурированное обучение. Кроме того, монитор данных просматривает образцы данных, чтобы определить потенциальные сайты с более высоким подозрением на неточность или преднамеренные ошибки, такие как расхождения между регистрацией и журналами, отсутствующие данные, а также чрезмерно высокий или низкий уровень регистрации, и для выявленных периодических проверок будут проводиться выездные проверки. места.

Функции безопасности, соответствующие европейскому GDPR, и необходимые процедуры в соответствии с этим законодательством включены в RAG. RAG не записывает какие-либо идентифицируемые личные данные пациентов (например, дата рождения заменяется месяцем и годом рождения, идентификационные номера не регистрируются, а имена пациентов псевдоанонимизируются путем замены их кодовым номером).

Результатом этой деятельности будет полная база данных из репрезентативной выборки не менее 150 пациентов.

Мероприятие 4. Очистка данных (12 месяцев) Целью этого мероприятия является устранение проблем с данными и подготовка базы данных к анализу.

Монитор данных будет отвечать за очистку данных, чтобы гарантировать достоверность и качество данных в реестре. Будут проводиться проверки данных для оценки размера выборки и сравнения данных, введенных в реестр, с предопределенными правилами путем проверки и исправления неверных или выходящих за пределы диапазона значений, ответов, которые логически несовместимы с другими ответами в базе данных, и дублирования записей пациентов. При обнаружении отсутствующих значений сборщику данных будет отправлено напоминание, чтобы проверить и исправить их.

Для повышения качества данных в базе данных RAG предусмотрены автоматизированные простые проверки данных для представления во время ввода данных. Для обнаружения непредвиденных несоответствий и аномальных тенденций будет выполняться периодическая ручная очистка данных.

Будет сообщено об отслеживании введенных и очищенных данных. Результатом станет база данных, готовая для анализа данных, объединяющая всех пациентов, зарегистрированных в RAG до декабря 2020 года.

Мероприятие 5. Анализ данных (6 месяцев) Целью анализа данных является идентификация профилей пациентов и их связь с мерами по борьбе с болезнью.

Описательная статистика будет использоваться для характеристики всех собранных переменных. Нормальность каждой переменной будет исследована с помощью Колмогорова-Смирнова и визуального анализа гистограмм. Относительные и абсолютные частоты будут использоваться для категориальных и средних значений, медианы, стандартного отклонения, максимума, минимума, межквартильного диапазона для непрерывных переменных. Также будет проводиться выводная статистика для сравнения характеристик разных подгрупп с использованием тестов хи-квадрат, однофакторного дисперсионного анализа или тестов Крускала-Уоллиса. Корреляции с коэффициентом Пирсона или ро Спирмена также будут использоваться для измерения связи между характеристиками. Для классификации фенотипов будут использоваться расширенные статистические методы, основанные на данных, такие как основанные на расстоянии (кластерный анализ) и основанные на моделях (анализ латентных классов). Затем будет исследована важность переменных, которые лучше всего различают полученные фенотипы. Будет рассмотрено многомерное моделирование логистической регрессии и анализ дерева классификации и регрессии (CART). Также могут применяться другие подходящие статистические методы.

Мероприятие 6. Написание рукописи и распространение (10 месяцев) Целью этого мероприятия является распространение проекта, в том числе научных работ.

Результаты этого проекта будут распространяться посредством участия в международной научной встрече и публикации полнотекстовой оригинальной статьи в международном журнале, индексируемом в Web of Science.

Результатом станет публикация полнотекстовой оригинальной статьи и тезисов конференции.

ОГРАНИЧЕНИЯ Реальные исследования, представленные как прагматичный подход к повседневной клинической практике, имеют основополагающее значение для оценки терапевтических ответов и клинических исходов у пациентов с тяжелой астмой. Однако этот тип исследований может иметь некоторые ограничения.

Во-первых, это риск различных подходов, применяемых каждым рекрутинговым сайтом. Чтобы устранить это ограничение, RAG включает спецификации базы данных, касающиеся определений и параметров данных, а также правил проверки данных, которые были определены на основе консенсуса врачами REAG. Таким образом, данные будут собираться одинаковым образом для каждого пациента с конкретными и последовательными определениями данных. Для минимизации ошибок, связанных с полнотой и непротиворечивостью данных, реализовано несколько логических правил и правил проверки, а также запланированы периодические проверки данных.

Это исследование опирается на активное участие врачей, поскольку они несут ответственность за принятие решения о включении пациента в RAG и отвечают за внесение данных о пациентах. Чтобы избежать ненужной нагрузки в рамках клинического рабочего процесса, данные будут собираться во время плановых визитов к врачу, в RAG реализовано несколько функций для поддержки медицинских работников при лечении тяжелой астмы, а персонал по вводу данных будет помогать в выполнении этой задачи. Важно отметить, что, как предложили члены REAG, RAG включает в себя автоматическое создание клинических записей на основе введенных данных, которые можно вставлять в электронную медицинскую карту учреждения, избегая дублирования усилий.

Дополнительным вызовом будет удержание участков/врачей. Участие в RAG не должно быть перегрузкой по сравнению с обычным уходом, который врачи оказывают своим пациентам, и функции были реализованы для уменьшения бремени участия. Кроме того, участие в RAG можно рассматривать как возможность улучшить общение врача со своим пациентом и внести свой вклад в знания о тяжелой астме. Будут применяться стратегии удержания, такие как регулярные стандартизированные обучающие встречи, посещения объектов, обратная связь и напоминания.

Информированное согласие и защита данных Формы информированного согласия были подготовлены в соответствии с возрастом — до 6 лет, от 6 до 15 лет, от 16 до 17 лет и старше 17 лет — в соответствии с Европейским общим регламентом по защите данных (GDPR). Форма информированного согласия должна быть загружена, датирована и подписана на момент включения. Формы информированного согласия автоматически генерируются в трех экземплярах, чтобы предоставить одну копию пациенту, одну - исследователю, а другую - для включения в стационарный клинический процесс пациента.

Функции безопасности, соответствующие европейскому GDPR, и необходимые процедуры в соответствии с этим законодательством включены в RAG. RAG не записывает какие-либо идентифицируемые личные данные пациентов (например, дата рождения заменяется годом рождения, идентификационные номера не регистрируются, а имена пациентов псевдоанонимизируются путем замены их кодовым номером).