Portugees register voor ernstig astma: antwoorden krijgen voor patiënten met ernstig astma

ACHTERGROND Astma treft momenteel wereldwijd 358 miljoen mensen en vormt een aanzienlijke belasting voor de gezondheidszorgstelsels. Patiënten met ernstige astma hebben hogere morbiditeit, mortaliteit en astmagerelateerde kosten dan niet-ernstige patiënten. Astma-fenotypedefinitie is vooral belangrijk bij patiënten met een ernstige ziekte die niet onder controle kunnen worden gebracht met de gebruikelijke therapie. De behandeling van ernstig astma is een uitdaging, waarbij de behandeling van comorbiditeit, optimalisatie van therapietrouw en de keuze van de beste medische behandeling voor elke patiënt een van de grootste problemen blijft. In de afgelopen decennia hebben de inspanningen zich gericht op de classificatie van verschillende subgroepen van astmapatiënten op basis van epidemiologie, immunologie, biomarkers, respons op specifieke farmacotherapieën en langetermijnprognose. Dit worden in het algemeen fenotypes genoemd: een reeks klinische kenmerken van een specifiek genetisch patroon in een specifieke omgeving. Het belangrijkste doel van de fenotypefilosofie is de ontwikkeling van gerichte en gepersonaliseerde farmacologische benaderingen. Allergische en niet-allergische astma lijken sterk op elkaar in hun klinische presentatie en onderscheiden zich door de aan- of afwezigheid van een klinische allergische reactie en in vitro Immunoglobuline E (IgE)-respons op specifieke aeroallergenen. Hoewel ze beide verschillende klinische kenmerken en verschillende biomarkers vertonen, zijn er geen ideale biomarkers om astmafenotypes te stratificeren en therapie in de klinische praktijk te begeleiden. Een gedetailleerde en systematische klinische geschiedenis, inclusief comorbiditeiten, spirometrie met bronchusverwijdende test, een huid- of bloedtestpanel voor specifieke IgE (sIgE) voor veelvoorkomende regionale allergenen in de lucht, en een perifeer bloed-eosinofielentelling zijn zeer nuttig voor het vaststellen van fenotypes. Dit onderscheid heeft prognostische en therapeutische implicaties, inclusief het gebruik van biologische therapieën. Het is niet gemakkelijk om te kiezen tussen de biologische geneesmiddelen die de behandeling van eerste keuze zijn, en onderlinge vergelijkingsstudies tussen hen bestaan ​​niet. Daarom zouden klinische observatiestudies van grote patiëntenpopulaties in de echte wereld moeten bijdragen aan de kennis over hoe de beste biologische behandeling voor een individuele patiënt kan worden geselecteerd.

Onderzoeksnetwerken spelen een cruciale rol in de vooruitgang bij ernstige astma. Ze bieden zowel multicenter-onderzoeken naar ernstige astma als real-life registers van patiënten met ernstige astma. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, is een open samenwerkingsnetwerk van astmaspecialisten (allergologen, kinderartsen en longartsen) die ernstige astmapatiënten in Portugese ziekenhuizen behandelen. Het basisprincipe van REAG is de informele collegiale samenwerking tussen collega's met verschillende medische specialismen en achtergronden, het handhaven van een niet-hiërarchische organisatie en consensuele besluitvormingsprocessen om het delen van medische ervaring, gegevens en kennis te verbeteren. Dit netwerk van experts werkt sinds 2011 aan een betere zorg voor ernstige astmapatiënten door (1) een betere coördinatie tussen medische specialismen te bevorderen voor vroege diagnose en doorverwijzing van ernstige astmapatiënten; (2) het beschrijven en implementeren van geharmoniseerde procedures voor gezondheidszorg bij ernstige astma; en (3) verbetering van de wetenschappelijke kennis over ernstige astma in Portugal. In 2013 voerde REAG een 12 maanden durend onderzoek uit bij patiënten met ernstige astma onder biologische behandeling. Dit was de eerste nationale poging om de uitkomstbeoordeling te standaardiseren. In deze studie toonde REAG aan dat ondanks de behandeling met omalizumab, 1/3 van de patiënten ongeplande medische zorg nodig had vanwege astma en 29% orale corticosteroïden (OCS) moest gaan gebruiken of de dosering moest verhogen. We konden speculeren of vóór het starten van omalizumab de astmacontrole bij deze patiënten nog slechter was of dat de behandeling met omalizumab niet effectief was en moest worden stopgezet, maar vanwege gegevensbeperkingen konden we deze hypothesen niet bevestigen. Gezien de noodzaak om bewijs te verzamelen over ernstige astma in Portugal, ontwikkelde en implementeerde REAG in 2018 het Portugese register voor ernstige astma (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

Ziekteregisters worden erkend als krachtige hulpmiddelen om ziektegerelateerde kennis te verbeteren. Ze bestaan ​​uit georganiseerde systemen die observationele studiemethoden gebruiken om uniforme gegevens te verzamelen die gericht zijn op het evalueren van specifieke resultaten voor een heterogene populatie die wordt gedefinieerd door een bepaalde ziekte. Registraties bevorderen de harmonisatie van de gezondheidszorg door artsen, de verbetering van klinische processen, en zijn nuttig bij systematische evaluatie van ernstige astma, waardoor het effect van verschillende therapieën in de context van een enkele ziekte kan worden beoordeeld. Ze bieden ook een mogelijkheid om het begrip van verschillende fenotypes van astma en hun klinische implicaties te verbeteren, gerapporteerd in een studie gebaseerd op de British Thoracic Society Severe Asthma Registry, die de verschillen in ernst van astma bij volwassen patiënten en de verschillen in ontstekingsmarkers aantoonde. bij astma met late aanvang (Newby 2014). Een ander onderzoek op de Australian Severe Asthma Web-Based Database toonde aan dat behandelbare kenmerken bij patiënten met ernstig astma kunnen worden geïdentificeerd met behulp van registergegevens en dat ze in verband kunnen worden gebracht met ernstige gevolgen. De Portugese Severe Astma Registry - RAG is een nationale webgebaseerde ziekteregistratie van volwassen en pediatrische patiënten met ernstige astma. Het is gemaakt in overeenstemming met de International Severe Asthma Registry (ISAR) en met Severe Heterogenous Asthma Research collaboration, Patient-centered collaboration (SHARP). In het bijzonder verzamelt RAG gegevens met het potentieel om de zorgverlening te verbeteren door de beste behandelingspraktijken te identificeren en het beheer van de ziektebestrijding te standaardiseren.

Van patiënten met ernstige astma die zijn opgenomen in RAG wordt overwogen om 1) multidimensionale fenotypes te identificeren die verband houden met gezondheidsresultaten en therapeutische reacties, op basis van demografische kenmerken, klinische kenmerken en biomarkers en 2) nieuwe samengestelde eindpuntmetingen van ziektebestrijding te onderzoeken en de associatie met de verschillende ernstige astmaprofielen. Daarnaast om voorspellers van toekomstig risico in verschillende astmaprofielen te onderzoeken

METHODEN Dit is een multicenter, cross-sectionele, observationele real-world studie; gebaseerd op gegevens verzameld van de Portugese Severe Asthma Registry, de RAG.

De belangrijkste gegevensbron van dit project zijn de gegevens die zijn verzameld door RAG, een elektronisch Case Report Form (eCRF) dat speciaal voor het onderzoek is ontworpen. Het verzamelen van gegevens vindt plaats volgens de Documentatie van procedures (zie sectie "Beschrijving van activiteiten" - Activiteit 1 Opzet en beheer). Alleen geautoriseerde artsen/onderzoekers hebben toegang tot RAG via een unieke login en wachtwoord. Gegevensinvoer zal worden uitgevoerd door elke arts, bijgestaan ​​door personeel voor gegevensinvoer, tijdens geplande medische afspraken. Daarnaast kunnen medische dossiers worden geraadpleegd om ontbrekende gegevens aan te vullen. (zie sectie "Activiteitenbeschrijving" - Activiteit 3 ​​Gegevensverzameling). Dataverzamelaars worden gestructureerd opgeleid. De onderzoeker staat studiegerelateerde monitoring, audits toe en biedt directe toegang tot brongegevensdocumenten. De door de RAG verzamelde gegevens omvatten demografische gegevens; informatie over astmazorg; comorbiditeiten; biomarkers voor atopie en ontsteking; diagnostisch onderzoek en studiebeoordelingen; astmacontrole; therapie (zie paragraaf "Activiteitenbeschrijving" - Activiteit 3 ​​Gegevensverzameling).

Methoden worden in detail beschreven in de volgende paragrafen (Activiteiten 1-6).

Activiteit 1. Opzet en beheer (18 maanden) Deze activiteit is verantwoordelijk voor het beheer van het gehele project, inclusief opzet en coördinatie, en financiële ondersteuning.

De eerste taak omvat het opzetten van activiteiten en coördinatie, waaronder:

1. Ontwikkeling en beheer van de documentatie van procedures, met daarin alle registerbeleidslijnen, protocollen, procedures en kwaliteitseisen, evenals een volledig gegevenswoordenboek met alle te verzamelen gegevenselementen en hun definities
2. Publicatie van het samenvattingsprotocol in ClinicalTrials.gov en, en aan het einde van het onderzoek, publicatie van de samenvatting van de resultaten in hetzelfde openbare register

3. Werving van de ziekenhuizen en artsen:

   1. Identificeer via REAG de in aanmerking komende ziekenhuizen die gespecialiseerd zijn in ernstige astma
   2. Identificeer artsen in elk in aanmerking komend ziekenhuis en via REAG
   3. Beoordeel potentiële ziekenhuis- en artskenmerken om representativiteit te garanderen van steekproeven van Portugese patiënten met ernstige astma, gericht op de setting, training, het aantal ernstige astmagevallen, het vermogen om patiënten te rekruteren, interne middelen, beschikbaarheid van internetconnectiviteit en eerdere prestaties, inclusief betrouwbaarheid en nauwkeurigheid van gegevensinvoer
   4. Goedkeuring van de administraties van de wervingssites
   5. Kick-off meeting met artsen van alle deelnemende vestigingen.
4. Definitie van de strategieën om ziekenhuizen en artsen te behouden, door regelmatige gestandaardiseerde trainingsbijeenkomsten, locatie-audits en omscholingsbezoeken, feedback, telefonische hulplijn

5. Voorbereiding van de gegevensbronnen

   De belangrijkste gegevensbron voor dit project is de RAG, een eCRF. De voorbereiding van de RAG voor dit project omvat:

   1. Creatie van nieuwe profielen (met onafhankelijke logins) voor databeheer
   2. eCRF versie update met extra variabelen en functionaliteiten voor de harmonisatie met ISAR en SHARP
   3. Creëren van datadictionary met gedetailleerde beschrijvingen van elke variabele die door het register wordt gebruikt
6. Opstellen van contracten en samenwerkingsovereenkomsten met de betrokken stakeholders: Contract Research Organization (CRO), Investigators, software developers
7. Schrijven en produceren van 3 interne voortgangsoverzichten (elke 3 maanden) met samenvattingen over de groei van het register, trends, bezoeken ter plaatse, volledigheid van gegevens en opschoning
8. Schrijven en produceren van een eindrapport over patiëntenregistratie, gegevensverzameling en opschoning.

De resultaten van deze activiteit zijn 3 voortgangsoverzichten en 1 eindrapport

Activiteit 2. Inschrijving van patiënten (12 maanden) De rekrutering van patiënten is het essentiële element in de werking van het register. Naar schatting zullen 150 patiënten met ernstig astma worden ingeschreven, op ongeveer 12 locaties in heel Portugal. Inschrijving zal competitief zijn, met een minimum van 10 patiënten en een maximum van 30 patiënten per locatie. In aanmerking komende patiënten zullen door artsen worden uitgenodigd om RAG te integreren tijdens geplande medische afspraken. Patiënten zullen worden geïnformeerd dat deelname aan RAG gratis en vrijwillig is en dat ze op elk moment en zonder boete het register kunnen intrekken of hun gegevens kunnen verifiëren en/of verwijderen. Patiënten zullen ook worden geïnformeerd over de doeleinden van RAG, de verzamelde gegevens en de implicaties van deelname aan dit register. Het formulier voor geïnformeerde toestemming wordt automatisch gegenereerd op het moment van opname. Alleen patiënten die ermee instemmen, door een duidelijke bevestigende toestemming gegeven door een schriftelijke verklaring, worden opgenomen in RAG.

Wervings- en retentiestrategieën zullen worden toegepast volgens de definitie die in de vorige taken is vastgesteld.

Het resultaat van deze activiteit is de opname van ten minste 150 nieuwe patiënten met ernstige astma in RAG.

Activiteit 3. Gegevensverzameling (12 maanden) Deze activiteit beoogt op een uniforme manier gegevens te verzamelen voor elke patiënt. Het verzamelen van gegevens volgt de documentatie van procedures die zijn vastgelegd in de instellingstaak. Gegevensinvoer zal worden uitgevoerd door elke arts, bijgestaan ​​door personeel voor gegevensinvoer, tijdens geplande medische afspraken. Daarnaast kunnen medische dossiers worden geraadpleegd om ontbrekende gegevens aan te vullen.

De gegevens die via de eCRF van de RAG worden verzameld, omvatten 7 domeinen: 1) Demografische gegevens: geslacht, geboortemaand en -jaar, geboorteplaats, woonplaats, body mass index, opleidingsjaren, rookgewoonten, beroep, familiegeschiedenis van astma en van aan astma gerelateerd overlijden, persoonlijke geschiedenis van luchtweginfecties tijdens de vroege kinderjaren, blootstelling aan het milieu; 2) Astmazorginformatie: leeftijd bij diagnose astma, leeftijd bij classificatie ernstig astma, eerste jaar gespecialiseerde astma-follow-up, medisch specialisme van de behandelend arts; 3) Comorbiditeiten; 4) Biomarkers voor atopie en ontsteking: Atopie (serum IgE, allergische sensibilisatie, type(s) diagnostische test gebruikt om allergische sensibilisatie te bevestigen); Biomarkers voor ontstekingen (fractionele uitgeademde stikstofmonoxide - FeNO, bloed-eosinofielen, sputum-eosinofielen, sputum-neutrofielen); 5) Diagnostische tests en studiebeoordelingen: longfunctietesten (FEV1, FVC, MEF, restvolume, specifieke luchtwegweerstand, koolmonoxidediffusiecapaciteit, bronchiale provocatietest); Beeldvorming (röntgenfoto, thorax-CT-scan, sinus-CT-scan, bronchiale endoscopie, botdensitometrie); Arteriële bloedgassen; 6) Controle: Astma-gerelateerd zorggebruik in de afgelopen 12 maanden of sinds de laatste afspraak, bij een vervolgbezoek (aantal routinematige eerstelijns medische afspraken, routinematige ziekenhuiszorg medische afspraken, niet-geplande medische afspraken, bezoeken aan spoedeisende hulp, ziekenhuisopnames opnames op de intensive care, behoefte aan mechanische ventilatie, school- of arbeidsverzuim); Astmabeheersingsbeoordeling volgens GINA-aanbevelingen (frequentie van symptomen overdag, activiteitsbeperkingen als gevolg van astma, elke nacht wakker worden als gevolg van astma, frequentie van gebruik van verlichtende medicatie voor astma, ademhalingsfunctie, aantal exacerbaties in het afgelopen jaar/week); Zelfvragenlijsten voor astmacontrole (CARAT - Control of Allergische Rhinitis en Astma Test en ACT - Astma Control Test); 7) Therapie: Astmamedicatie OCS, IC's, LTRA's, LABA's, SABA's, LAMA's, SAMA's, xanthines, immunosuppressoren, immunotherapie, monoklonale antilichamen, antibiotica, therapietrouw, inhalatietechniek); Andere medicatie (protonpompremmer, antidepressiva/anxiolytica, intranasale steroïden, antihistaminica, langdurige zuurstoftherapie, niet-invasieve beademing).

Om de kwaliteit van de dataverzameling te borgen, zullen dataverzamelaars gestructureerd worden opgeleid. Bovendien zal een datamonitor monsters van gegevens beoordelen om potentiële sites te identificeren met een grotere verdenking op onnauwkeurigheid of opzettelijke fouten, zoals discrepanties tussen inschrijving en logboeken, ontbrekende gegevens en te hoge of lage inschrijvingen en zullen er periodieke audits ter plaatse worden uitgevoerd voor de geïdentificeerde locaties.

Beveiligingsfuncties die voldoen aan de Europese AVG en vereiste procedures volgens deze wetgeving zijn opgenomen in de RAG. RAG registreert geen identificeerbare persoonlijke gegevens van patiënten (zo wordt de geboortedatum vervangen door de geboortemaand en het geboortejaar, worden er geen ID-nummers geregistreerd en worden de namen van patiënten pseudo-geanonimiseerd door ze te vervangen door een codenummer).

Het resultaat van deze activiteit zal een volledige database zijn van een representatieve steekproef van ten minste 150 patiënten.

Activiteit 4. Gegevens opschonen (12 maanden) Deze activiteit is gericht op het corrigeren van gegevensproblemen en het voorbereiden van de database voor analyse.

Een gegevensmonitor zal verantwoordelijk zijn voor het opschonen van gegevens om de validiteit en kwaliteit van de gegevens in het register te waarborgen. Er zullen gegevenscontroles worden uitgevoerd om de steekproefomvang te beoordelen en gegevens die in het register zijn ingevoerd te vergelijken met vooraf gedefinieerde regels, door onjuiste of buiten het bereik vallende waarden, antwoorden die logisch inconsistent zijn met andere antwoorden in de database en dubbele patiëntendossiers te controleren en te corrigeren. Wanneer ontbrekende waarden worden gedetecteerd, wordt er een herinnering naar de gegevensverzamelaar gestuurd om deze te controleren en te corrigeren.

Om de gegevenskwaliteit te verbeteren, zijn geautomatiseerde eenvoudige gegevenscontroles gespecificeerd in de database van RAG voor presentatie op het moment van gegevensinvoer. Om onverwachte discrepanties en abnormale trends te detecteren, zal een periodieke handmatige gegevensopschoning worden uitgevoerd.

Tracking van de ingevoerde gegevens en opgeschoonde gegevens worden gerapporteerd. De resultaten zullen een database zijn die klaar is voor data-analyse waarin alle patiënten die tot december 2020 in RAG zijn geregistreerd, worden geïntegreerd.

Activiteit 5. Gegevensanalyse (6 maanden) Het doel van gegevensanalyse is de identificatie van patiëntprofielen en de associatie met ziektebestrijdingsmaatregelen.

Beschrijvende statistiek zal worden gebruikt om alle verzamelde variabelen te karakteriseren. De normaliteit van elke variabele zal worden onderzocht met Kolmogorov-Smirnoff en visuele analyse van histogrammen. Relatieve en absolute frequenties worden gebruikt voor categorische en gemiddelde, mediaan, standaarddeviatie, maximum, minimum, interkwartielbereik voor continue variabelen. Er zullen ook verklarende statistieken worden uitgevoerd om de kenmerken van verschillende subgroepen te vergelijken met behulp van chikwadraattoetsen, eenwegs variantieanalyse of Kruskal-Wallis-toetsen. Correlaties met Pearson's coëfficiënt of Spearman's rho zullen ook worden gebruikt om de associatie tussen kenmerken te meten. Geavanceerde datagestuurde statistische methoden, zoals op afstand gebaseerde (clusteringsanalyse) en modelgebaseerde (latente klasse-analyse), zullen worden gebruikt voor fenotypeclassificatie. Het belang van de variabelen die het beste onderscheid maken tussen de verkregen fenotypes zal vervolgens worden onderzocht. Multivariate logistische regressiemodellering en classificatie- en regressieboomanalyse (CART) zullen worden overwogen. Andere geschikte statistische methoden kunnen ook worden toegepast.

Activiteit 6. Schrijven en verspreiden van manuscripten (10 maanden) Het doel van deze activiteit is het verspreiden van het project, inclusief het wetenschappelijk schrijven.

De resultaten van dit project zullen worden verspreid via de deelname aan een wetenschappelijke internationale bijeenkomst en de publicatie van een full-text origineel artikel in een internationaal tijdschrift dat wordt geïndexeerd in het Web of Science.

Het resultaat zal de publicatie zijn van een origineel full-text artikel en van een conferentiesamenvatting.

BEPERKINGEN Real-world studies, gepresenteerd als een pragmatische benadering van de dagelijkse klinische praktijk, zijn van fundamenteel belang voor het beoordelen van de therapeutische reacties en klinische resultaten bij patiënten met ernstig astma. Dit type onderzoek kan echter enkele beperkingen hebben.

De eerste is het risico van uiteenlopende benaderingen van elke rekruteringssite. Om deze beperking aan te pakken, bevat de RAG databasespecificaties met betrekking tot gegevensdefinities en -parameters en gegevensvalidatieregels die op basis van consensus zijn vastgesteld door de artsen van de REAG. Zo worden gegevens voor elke patiënt op dezelfde manier verzameld, met specifieke en consistente gegevensdefinities. Om fouten met betrekking tot de volledigheid en consistentie van gegevens tot een minimum te beperken, zijn verschillende logische en validatieregels geïmplementeerd en zijn periodieke gegevensaudits gepland.

Deze studie steunt op de actieve betrokkenheid van artsen, aangezien zij verantwoordelijk zijn voor het nemen van de beslissing over de opname van een patiënt in RAG en verantwoordelijk zijn voor het invoegen van patiëntgegevens. Om onnodige belasting binnen de klinische workflow te voorkomen, worden gegevens verzameld tijdens routinematige medische afspraken, zijn er verschillende functies geïmplementeerd om zorgverleners te ondersteunen bij ernstige astmazorg en zal gegevensinvoerpersoneel helpen bij deze taak. Belangrijk is dat, zoals gesuggereerd door de leden van REAG, RAG het automatisch genereren van klinische aantekeningen omvat op basis van de ingevoerde gegevens die in het institutionele elektronische klinische dossier van de patiënt kunnen worden geplakt, waardoor dubbel werk wordt vermeden.

Een extra uitdaging is het behouden van locaties/artsen. Deelname aan de RAG mag geen overbelasting zijn van de gebruikelijke zorg die artsen hun patiënten bieden en er zijn functies geïmplementeerd om de last van deelname te verminderen. Bovendien kan de deelname aan de RAG worden gezien als een kans om de communicatie van de arts met zijn patiënt te verbeteren en om bij te dragen aan de kennis over ernstig astma. Retentiestrategieën zoals regelmatige gestandaardiseerde trainingsbijeenkomsten, locatiebezoeken, feedback en herinneringen zullen worden toegepast.

Geïnformeerde toestemming en gegevensbescherming Geïnformeerde toestemmingsformulieren werden opgesteld op basis van leeftijd - jonger dan 6, tussen 6 en 15, tussen 16 en 17 en ouder dan 17 jaar oud - in overeenstemming met de Europese Algemene Verordening Gegevensbescherming (AVG). Het geïnformeerde toestemmingsformulier moet worden gedownload, gedateerd en ondertekend op het moment van opname. De geïnformeerde toestemmingsformulieren worden automatisch in drievoud gegenereerd om één exemplaar aan de patiënt te verstrekken, één aan de onderzoeker en een andere om te worden opgenomen in het institutionele klinische proces van de patiënt.

Beveiligingsfuncties die voldoen aan de Europese AVG en vereiste procedures volgens deze wetgeving zijn opgenomen in de RAG. RAG registreert geen identificeerbare persoonlijke gegevens van patiënten (zo wordt de geboortedatum vervangen door het geboortejaar, worden er geen ID-nummers geregistreerd en worden de namen van patiënten pseudo-geanonimiseerd door ze te vervangen door een codenummer).