포르투갈 중증 천식 등록부: 중증 천식 환자에 대한 답변 얻기

배경 천식은 현재 전 세계적으로 3억 5,800만 명의 개인에게 영향을 미치며 의료 시스템에 상당한 부담을 주고 있습니다. 중증 천식 환자는 중증이 아닌 환자보다 이환율, 사망률 및 천식 관련 비용이 더 높습니다. 천식 표현형 정의는 중증 질환이 있고 일반적인 요법으로 조절되지 않는 환자에게 특히 중요합니다. 중증 천식의 관리는 합병증의 치료, 약물 순응도의 최적화, 각 환자에 대한 최선의 치료 선택과 관련하여 어려운 일이며, 이는 여전히 가장 큰 어려움 중 하나입니다. 지난 수십 년 동안 역학, 면역학, 바이오마커, 특정 약물 요법에 대한 반응 및 장기 예후에 따라 천식 환자의 다양한 하위 집합을 분류하는 데 노력이 집중되었습니다. 이들은 광범위하게 표현형(phenotypes)이라고 불립니다: 특정 환경에서 특정 유전적 패턴의 일련의 임상적 특징. 표현형 철학의 주요 목표는 표적화되고 개인화된 약리학적 접근법의 개발입니다. 알레르기성 천식과 비알레르기성 천식은 임상 양상이 매우 유사하며 임상적 알레르기 반응의 유무와 특정 에어로알레르겐에 대한 체외 면역글로불린 E(IgE) 반응으로 구별됩니다. 둘 다 몇 가지 뚜렷한 임상적 특징과 다른 바이오마커를 나타내지만 천식 표현형을 계층화하고 임상 실습에서 치료를 안내하는 이상적인 바이오마커는 없습니다. 동반이환, 기관지확장제 검사를 통한 폐활량 측정, 일반적인 지역 공기 중 알레르겐에 대한 특정 IgE(sIgE)에 대한 피부 또는 혈액 검사 패널, 말초 혈액 호산구 수를 포함한 상세하고 체계적인 임상 병력은 표현형을 확립하는 데 매우 유용합니다. 이러한 구별은 생물학적 요법의 사용을 포함하여 예후 및 치료적 의미를 가집니다. 생물학적 제제를 1차 치료제로 선택하기가 쉽지 않고, 이들 간의 직접 비교 연구도 존재하지 않는다. 따라서 실제 대규모 환자 집단에 대한 임상 관찰 연구는 개별 환자에 대한 최상의 생물학적 치료법을 선택하는 방법에 대한 지식에 기여해야 합니다.

연구 네트워크는 중증 천식의 발전에 중요한 역할을 하고 있습니다. 그들은 다기관 중증 천식 연구와 실제 중증 천식 환자 등록을 모두 제공합니다. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave는 포르투갈 병원에서 중증 천식 환자를 관리하는 천식 전문의(알레르기 전문의, 소아과 의사 및 폐병 전문의)의 공개 협력 네트워크입니다. REAG의 기본 원칙은 의료 경험, 데이터 및 지식의 공유를 개선하기 위해 비계층적 조직과 합의된 결정 프로세스를 유지하면서 의료 전문 분야와 배경이 다른 동료 간의 비공식적인 동료 협력입니다. 2011년부터 이 전문가 네트워크는 (1) 중증 천식 환자의 조기 진단 및 의뢰를 위해 의료 전문 분야 간의 더 나은 조정을 촉진하고; (2) 중증 천식 의료에 채택할 조화된 절차를 설명하고 구현합니다. (3) 포르투갈의 중증 천식에 대한 과학적 지식 향상. 2013년에 REAG는 생물학적 치료를 받는 중증 천식 환자에 대한 12개월 연구를 수행했습니다. 이것은 결과 평가를 표준화하려는 최초의 국가적 노력이었습니다. 이 연구에서 REAG는 오말리주맙으로 치료를 받았음에도 불구하고 환자의 1/3이 천식으로 인해 예정되지 않은 치료가 필요했고 29%는 경구용 코르티코스테로이드(OCS)를 사용하기 시작하거나 복용량을 늘려야 했음을 보여주었습니다. 우리는 오말리주맙을 시작하기 전에 이들 환자의 천식 조절이 더 나빠졌는지 또는 오말리주맙 치료가 효과가 없어 중단해야 하는지 추측할 수 있었지만 데이터 제약으로 인해 이러한 가설을 확인할 수 없었습니다. 포르투갈에서 중증 천식에 대한 증거를 수집해야 할 필요성에 직면하여 REAG는 2018년에 포르투갈 중증 천식 등록(Registo de Asma Grave Portugal - RAG)을 개발하고 시행했습니다.

질병 등록은 질병 관련 지식을 향상시키는 강력한 도구로 인식됩니다. 그들은 특정 질병에 의해 정의된 이질적인 인구에 대한 특정 결과를 평가하기 위한 균일한 데이터를 수집하기 위해 관찰 연구 방법을 사용하는 조직화된 시스템으로 구성됩니다. 레지스트리는 의사의 의료 전달 조화, 임상 프로세스 개선을 촉진하고 중증 천식 체계적 평가에 유용하여 단일 질병의 맥락에서 다양한 치료법의 효과를 평가할 수 있습니다. 또한 성인 환자의 천식 중증도 차이와 염증 표지자 차이를 입증한 British Thoracic Society Severe Asthma Registry에 기반한 연구에서 보고된 천식의 다양한 표현형과 그 임상적 의미에 대한 이해를 향상시킬 수 있는 기회를 제공합니다. 후기 발병 천식에서(Newby 2014). 호주 중증 천식 웹 기반 데이터베이스에 대한 또 다른 연구에서는 중증 천식 환자의 치료 가능한 특성이 레지스트리 데이터를 사용하여 식별될 수 있으며 중증 결과와 관련될 수 있음을 보여주었습니다. Portugal Severe Asthma Registry - RAG는 중증 천식이 있는 성인 및 소아 환자의 전국적인 웹 기반 질병 레지스트리입니다. ISAR(International Severe Asthma Registry) 및 SHARP(환자 중심 협력)와 SHARP(중증 이질성 천식 연구 협력)에 따라 만들어졌습니다. 특히 RAG는 최상의 치료 방법을 식별하고 질병 통제 관리를 표준화하여 의료 서비스를 개선할 수 있는 잠재력이 있는 데이터를 수집합니다.

RAG에 포함된 중증 천식 환자는 1) 인구 통계학적 특성, 임상 특징 및 바이오마커를 기반으로 건강 결과 및 치료 반응과 관련된 다차원적 표현형을 식별하고 2) 질병 통제의 새로운 복합 종점 측정을 탐색하고 천식과의 연관성을 평가하는 것으로 간주됩니다. 다른 중증 천식 프로필. 또한 다양한 천식 프로필에서 미래 위험 예측 인자를 탐색하기 위해

방법 이것은 다기관, 횡단면, 관측 실제 연구입니다. 포르투갈 중증 천식 등록부(RAG)에서 수집한 데이터를 기반으로 합니다.

이 프로젝트의 주요 데이터 소스는 연구를 위해 특별히 설계된 전자 사례 보고서 양식(eCRF)인 RAG에서 수집한 데이터입니다. 데이터 수집은 절차의 문서화를 따릅니다("활동 설명" - 활동 1 설정 및 관리 섹션 참조). 승인된 의사/조사자만 고유한 로그인 및 암호를 통해 RAG에 액세스할 수 있습니다. 데이터 입력은 예정된 의료 예약 중에 데이터 입력 담당자의 도움을 받아 각 의사가 수행합니다. 또한 누락된 데이터를 완성하기 위해 의료 기록을 참조할 수 있습니다. ("활동 설명" - 활동 3 데이터 수집 섹션 참조). 데이터 수집가는 구조화된 방식으로 교육을 받습니다. 조사관은 연구 관련 모니터링, 감사를 허용하고 원본 데이터 문서에 대한 직접 액세스를 제공합니다. RAG에서 수집한 데이터에는 인구 통계 데이터가 포함됩니다. 천식 치료 정보; 합병증; 아토피 및 염증 바이오마커; 진단 테스트 및 연구 평가; 천식 조절; ("활동 설명" - 활동 3 데이터 수집 섹션 참조).

방법은 다음 단락(활동 1-6)에 자세히 설명되어 있습니다.

활동 1. 설정 및 관리(18개월) 이 활동은 설정 및 조정, 재정 지원을 포함한 전체 프로젝트 관리를 담당합니다.

첫 번째 작업은 다음을 포함하여 설정 활동 및 조정으로 구성됩니다.

1. 모든 레지스트리 정책, 프로토콜, 절차 및 품질 요구 사항뿐만 아니라 수집할 모든 데이터 요소 및 해당 정의를 나열하는 완전한 데이터 사전을 포함하는 절차 문서의 개발 및 관리
2. ClinicalTrials.gov에 요약 프로토콜 게시 그리고 연구 종료 시 동일한 공공 레지스트리에 결과 요약 게시

3. 병원 및 의사 모집:

   1. REAG를 통해 중증 천식 전문 적격 병원 식별
   2. 각 적격 병원에서 그리고 REAG를 통해 의사를 식별합니다.
   3. 설정, 교육, 중증 천식 사례의 양, 환자 모집 능력, 내부 자원, 인터넷 연결의 가용성 및 이전 성과(신뢰성 및 정확성 포함)에 중점을 두고 포르투갈 중증 천식 환자의 대표성 샘플을 보장하기 위해 잠재적인 병원 및 의사 특성을 평가합니다. 데이터 입력
   4. 채용 사이트 관리위원회의 승인
   5. 모든 참여 현장의 의사들과의 킥오프 미팅.
4. 정기적인 표준화 교육 회의, 현장 감사 및 재교육 방문, 피드백, 전화 헬프라인을 통해 병원과 의사를 유지하기 위한 전략 정의

5. 데이터 소스 준비

   이 프로젝트의 주요 데이터 소스는 eCRF인 RAG입니다. 이 프로젝트를 위한 RAG 준비에는 다음이 포함됩니다.

   1. 데이터 관리를 위한 새 프로필 생성(독립적인 로그인 포함)
   2. ISAR 및 SHARP와의 조화를 위한 추가 변수 및 기능으로 eCRF 버전 업데이트
   3. 레지스트리에서 사용하는 각 변수에 대한 자세한 설명을 포함하는 데이터 사전 생성
6. 관련 이해 관계자와의 계약 및 협력 계약 수립: 계약 연구 조직(CRO), 연구자, 소프트웨어 개발자
7. 레지스트리 성장, 추세, 현장 방문, 데이터 완전성 및 청소에 대한 요약이 포함된 3개의 내부 진행 요약(각 3개월) 작성 및 작성
8. 환자 등록, 데이터 수집 및 청소에 대한 최종 보고서 작성 및 작성.

이 활동의 ​​결과는 3개의 진행 요약, 1개의 최종 보고서입니다.

활동 2. 환자 등록(12개월) 환자 모집은 레지스트리 운영의 필수 요소입니다. 포르투갈 전역의 약 12개 사이트에서 150명의 중증 천식 환자가 등록될 것으로 추정됩니다. 등록은 사이트당 최소 10명의 환자와 최대 30명의 환자로 경쟁적으로 이루어집니다. 적격 환자는 예정된 의료 약속에서 의사가 RAG를 통합하도록 초대됩니다. 환자는 RAG에 대한 참여가 자유롭고 자발적이며 언제든지 위약금 없이 레지스트리를 철회하거나 데이터를 확인 및/또는 삭제할 수 있음을 알립니다. 또한 환자는 RAG의 목적, 수집된 데이터 및 이 레지스트리에 참여하는 의미에 대해 알립니다. 정보에 입각한 동의 양식은 포함 시 자동으로 생성됩니다. 서면 진술에 의해 제공되는 명확한 긍정적 동의에 의해 동의하는 환자만 RAG에 포함됩니다.

채용 및 유지 전략은 이전 작업에서 설정한 정의에 따라 적용됩니다.

이 활동의 ​​결과물은 RAG에 중증 천식이 있는 최소 150명의 새로운 환자를 포함하는 것입니다.

활동 3. 데이터 수집(12개월) 이 활동은 모든 환자에 대해 동일한 방식으로 데이터를 수집하는 것을 목표로 합니다. 데이터 수집은 설정 작업에 설정된 절차 문서를 따릅니다. 데이터 입력은 예정된 의료 예약 중에 데이터 입력 담당자의 도움을 받아 각 의사가 수행합니다. 또한 누락된 데이터를 완성하기 위해 의료 기록을 참조할 수 있습니다.

RAG의 eCRF를 통해 수집된 데이터에는 7개 영역이 포함됩니다. 천식 관련 사망, 어린 시절 호흡기 감염의 개인 병력, 환경 노출; 2) 천식 진료 정보: 천식 진단 연령, 중증 천식 분류 연령, 전문 천식 추적 관찰 첫 해, 주치의의 의료 전문 분야; 3) 동반질환; 4) 아토피 및 염증 바이오마커: 아토피(혈청 IgE, 알레르기 감작, 알레르기 감작을 확인하기 위해 사용되는 진단 검사의 유형); 염증 바이오마커(일부 날숨 산화질소 - FeNO, 혈액 호산구, 객담 호산구, 객담 호중구); 5) 진단 테스트 및 연구 평가: 폐 기능 테스트(FEV1, FVC, MEF, 잔기량, 특정 기도 저항, 일산화탄소 확산 용량, 기관지 도전 테스트); 이미징(X선, 흉부 CT 스캔, 부비동 CT 스캔, 기관지 내시경 검사, 골밀도 측정법); 동맥혈 가스; 6) 통제: 이전 12개월 동안 또는 마지막 예약 이후 후속 방문 시 천식 관련 의료 이용(정기적인 일차 진료 예약, 정기 병원 진료 예약, 비정기 진료 예약, 응급실 방문, 병원 입원 횟수) , 집중 치료실 입원, 기계 환기의 필요성, 학교 또는 노동 결근); GINA 권장 사항에 따른 천식 조절 평가(주간 증상의 빈도, 천식으로 인한 활동 제한, 천식으로 인한 야간 각성, 천식에 대한 완화제 사용 빈도, 호흡 기능, 작년/주에 악화 횟수); 천식 조절 자가 설문지(CARAT - 알레르기성 비염 조절 및 천식 검사 및 ACT - 천식 조절 검사); 7) 요법: 천식 약물 OCS, IC, LTRA, LABA, SABA, LAMA, SAMA, 크산틴, 면역억제제, 면역요법, 단클론항체, 항생제, 요법 준수, 흡입 기술); 기타 약물(양성자 펌프 억제제, 항우울제/항불안제, 비강내 스테로이드, 항히스타민제, 장기 산소 요법, 비침습적 환기).

데이터 수집의 품질을 보장하기 위해 데이터 수집자는 구조화된 방식으로 교육을 받습니다. 또한 데이터 모니터는 데이터 샘플을 검토하여 등록과 로그 간의 불일치, 데이터 누락, 지나치게 높거나 낮은 등록 및 현장 정기 감사와 같은 부정확성 또는 고의적 오류에 대한 의심이 더 높은 잠재적 사이트를 식별하고 확인된 사이트에 대해 현장 정기 감사를 실시합니다. 사이트.

유럽 ​​GDPR을 준수하는 보안 기능과 이 법률에 따른 필수 절차가 RAG에 통합되어 있습니다. RAG는 ​​환자의 식별 가능한 개인 데이터를 기록하지 않습니다(예: 생년월일을 생년월일로 대체하고 ID 번호를 등록하지 않으며 환자 이름을 코드 번호로 대체하여 의사 익명화).

이 활동의 ​​출력은 최소 150명의 환자로 구성된 대표 샘플의 완전한 데이터베이스가 될 것입니다.

활동 4. 데이터 정리(12개월) 이 활동은 데이터 문제를 수정하고 분석을 위해 데이터베이스를 준비하는 것을 목표로 합니다.

데이터 모니터는 레지스트리에 있는 데이터의 유효성과 품질을 보장하기 위해 데이터 정리를 담당합니다. 부정확하거나 범위를 벗어난 값, 데이터베이스의 다른 응답과 논리적으로 일치하지 않는 응답, 중복 환자 기록을 확인하고 수정하여 샘플 크기를 평가하고 레지스트리에 입력된 데이터를 사전 정의된 규칙과 비교하기 위한 데이터 확인이 수행됩니다. 누락된 값이 감지되면 이를 확인하고 수정하도록 알림이 데이터 수집기로 전송됩니다.

데이터 품질을 향상시키기 위해 RAG 데이터베이스에 자동 단순 데이터 검사가 지정되어 데이터 입력 시 표시됩니다. 예상치 못한 불일치 및 비정상적인 추세를 감지하기 위해 정기적인 수동 데이터 정리가 수행됩니다.

입력된 데이터 및 정리된 데이터 추적이 보고됩니다. 출력은 2020년 12월까지 RAG에 등록된 모든 환자를 통합하는 데이터 분석을 위한 데이터베이스가 될 것입니다.

활동 5. 데이터 분석(6개월) 데이터 분석의 목적은 환자의 프로필과 질병 통제 조치와의 연관성을 식별하는 것입니다.

기술 통계는 수집된 모든 변수를 특성화하는 데 사용됩니다. Kolmogorov-Smirnoff 및 히스토그램의 시각적 분석을 통해 각 변수의 정규성을 조사합니다. 상대 및 절대 빈도는 연속 변수에 대한 범주 및 평균, 중앙값, 표준 편차, 최대, 최소, 사분위수 범위에 사용됩니다. 또한 추론 통계는 카이 제곱 테스트, 일원 분산 분석 또는 Kruskal-Wallis 테스트를 사용하여 여러 하위 그룹의 특성을 비교하기 위해 수행됩니다. Pearson의 계수 또는 Spearman의 rho와의 상관 관계는 특성 간의 연관성을 측정하는 데에도 사용됩니다. 표현형 분류에는 거리 기반(클러스터링 분석) 및 모델 기반(잠재 클래스 분석)과 같은 고급 데이터 기반 통계 방법이 사용됩니다. 얻은 표현형을 가장 잘 구분하는 변수의 중요성을 탐색합니다. 다변량 로지스틱 회귀 모델링 및 분류 및 회귀 트리(CART) 분석이 고려됩니다. 다른 적절한 통계 방법도 적용할 수 있습니다.

활동 6. 원고 작성 및 보급(10개월) 이 활동의 ​​목적은 과학적 저술을 포함하여 프로젝트를 보급하는 것입니다.

이 프로젝트의 결과는 과학 국제 회의 참가 및 Web of Science에 색인된 국제 저널에 원문 원문 게재를 통해 전파될 것입니다.

결과물은 전체 텍스트 원본 기사와 컨퍼런스 초록의 출판물이 될 것입니다.

제한 일상적인 임상 실습에 대한 실용적인 접근 방식으로 제시된 실제 연구는 중증 천식 환자의 치료 반응 및 임상 결과를 평가하는 데 기본이 됩니다. 그러나 이러한 유형의 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있을 수 있습니다.

첫 번째는 각 모집 사이트에서 채택한 다양한 접근 방식의 위험입니다. 이 제한을 해결하기 위해 RAG에는 데이터 정의 및 매개변수와 REAG 의사의 합의를 통해 결정된 데이터 검증 규칙에 관한 데이터베이스 사양이 포함되어 있습니다. 따라서 데이터는 구체적이고 일관된 데이터 정의와 함께 모든 환자에 대해 동일한 방식으로 수집됩니다. 데이터 완전성 및 일관성과 관련된 오류를 최소화하기 위해 몇 가지 논리적 및 유효성 검사 규칙이 구현되었으며 정기적인 데이터 감사가 계획되었습니다.

이 연구는 RAG에 환자를 포함시키는 것에 대한 결정을 내리고 환자의 데이터를 삽입할 책임이 있는 의사의 적극적인 참여에 의존합니다. 임상 작업 흐름 내에서 불필요한 부담을 피하기 위해 일상적인 진료 약속 시간에 데이터가 수집되고 중증 천식 치료에 대한 의료 제공자를 지원하는 여러 기능이 RAG에서 구현되며 데이터 입력 담당자가 이 작업을 지원합니다. 중요한 것은 REAG 구성원이 제안한 대로 RAG에는 환자의 기관 전자 임상 기록에 붙여넣을 수 있는 입력된 데이터를 기반으로 하는 임상 노트의 자동 생성이 포함되어 있어 노력의 중복을 피합니다.

추가 과제는 현장/의사의 유지입니다. RAG 참여는 의사가 환자에게 제공하는 일반적인 치료에 과부하가 되어서는 안되며 참여 부담을 줄이기 위해 구현되었습니다. 또한 RAG 참여는 임상의와 환자의 의사소통을 늘리고 중증 천식에 대한 지식에 기여하는 기회로 볼 수 있습니다. 정기적인 표준화 교육 회의, 현장 방문, 피드백 및 알림과 같은 유지 전략이 적용될 것입니다.

정보에 입각한 동의 및 데이터 보호 정보에 입각한 동의 양식은 유럽 일반 데이터 보호 규정(GDPR)에 따라 6세 미만, 6~15세, 16~17세, 17세 이상에 따라 작성되었습니다. 정보에 입각한 동의서는 포함 시점에 다운로드하고 날짜를 기입하고 서명해야 합니다. 고지에 입각한 동의서 양식은 자동으로 3중으로 생성되어 한 부는 환자에게, 한 부는 조사자에게, 다른 한 부는 환자의 제도적 임상 과정에 포함되도록 합니다.

유럽 ​​GDPR을 준수하는 보안 기능과 이 법률에 따른 필수 절차가 RAG에 통합되어 있습니다. RAG는 ​​환자의 식별 가능한 개인 데이터를 기록하지 않습니다(예: 생년월일을 생년월일로 대체하고 ID 번호를 등록하지 않으며 환자 이름을 코드 번호로 대체하여 의사 익명화).