Registro portoghese dell'asma grave: ottenere risposte per i pazienti affetti da asma grave

BACKGROUND L'asma colpisce attualmente 358 milioni di persone in tutto il mondo, ponendo un onere sostanziale sui sistemi sanitari. I pazienti con asma grave hanno morbilità, mortalità e costi correlati all'asma più elevati rispetto ai pazienti non gravi. La definizione del fenotipo dell'asma è particolarmente importante nei pazienti con malattia grave e che non sono controllati con la terapia abituale. La gestione dell'asma grave è impegnativa, comportando il trattamento delle comorbidità, l'ottimizzazione dell'aderenza ai farmaci e la scelta del miglior trattamento medico per ogni paziente, che rimane una delle maggiori difficoltà. Negli ultimi decenni, gli sforzi si sono concentrati sulla classificazione di diversi sottogruppi di pazienti asmatici in base alla sua epidemiologia, immunologia, biomarcatori, risposta a specifiche farmacoterapie e prognosi a lungo termine. Questi sono generalmente chiamati fenotipi: un insieme di caratteristiche cliniche di uno specifico modello genetico in un ambiente specifico. L'obiettivo principale della filosofia del fenotipo è lo sviluppo di approcci farmacologici mirati e personalizzati. L'asma allergico e non allergico sono molto simili nella loro presentazione clinica e si distinguono per la presenza o l'assenza di una reazione allergica clinica e per la risposta in vitro dell'immunoglobulina E (IgE) a specifici aeroallergeni. Sebbene entrambi mostrino diverse caratteristiche cliniche distinte e diversi biomarcatori, non esistono biomarcatori ideali per stratificare i fenotipi dell'asma e guidare la terapia nella pratica clinica. Una storia clinica dettagliata e sistematica, comprese le comorbilità, la spirometria con test del broncodilatatore, un pannello di analisi della pelle o del sangue per le IgE specifiche (sIgE) per i comuni allergeni regionali trasportati dall'aria e una conta degli eosinofili nel sangue periferico sono molto utili per stabilire i fenotipi. Questa distinzione ha implicazioni prognostiche e terapeutiche, compreso l'uso di terapie biologiche. Non è facile scegliere tra i farmaci biologici come trattamento di prima scelta e non esistono studi di confronto testa a testa tra di loro. Pertanto, gli studi clinici osservazionali su ampie popolazioni di pazienti del mondo reale dovrebbero contribuire alla conoscenza su come selezionare il miglior trattamento biologico per un singolo paziente.

Le reti di ricerca stanno svolgendo un ruolo fondamentale nei progressi nell'asma grave. Forniscono sia studi multicentrici sull'asma grave che registri di pazienti affetti da asma grave nella vita reale. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, è una rete collaborativa aperta di specialisti dell'asma (allergologi, pediatri e pneumologi) che gestiscono pazienti con asma grave negli ospedali portoghesi. Il principio fondamentale di REAG è la collaborazione informale tra pari tra colleghi con diverse specialità e background medici, mantenendo un'organizzazione non gerarchica e processi decisionali consensuali per migliorare la condivisione di esperienze, dati e conoscenze mediche. Dal 2011, questa rete di esperti lavora per una migliore cura dei pazienti con asma grave (1) promuovendo un migliore coordinamento tra le specialità mediche per la diagnosi precoce e l'invio di pazienti con asma grave; (2) descrivere e implementare procedure armonizzate da adottare nell'assistenza sanitaria per l'asma grave; e (3) migliorare le conoscenze scientifiche sull'asma grave in Portogallo. Nel 2013, REAG ha condotto uno studio di 12 mesi su pazienti con asma grave sottoposti a trattamento biologico. Questo è stato il primo sforzo nazionale di standardizzazione della valutazione dei risultati. In questo studio, REAG ha dimostrato che, nonostante il trattamento con omalizumab, 1/3 dei pazienti necessitava di cure mediche non programmate a causa dell'asma e il 29% ha dovuto iniziare a utilizzare o ha dovuto aumentare il dosaggio di corticosteroidi orali (OCS). Potremmo ipotizzare se prima di iniziare con omalizumab il controllo dell'asma in questi pazienti fosse ancora peggiore o se il trattamento con omalizumab fosse inefficace e dovesse essere interrotto, ma a causa di vincoli di dati, non siamo riusciti a confermare queste ipotesi. Di fronte alla necessità di raccogliere prove sull'asma grave in Portogallo, nel 2018 REAG ha sviluppato e implementato il Registro portoghese dell'asma grave (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

I registri delle malattie sono riconosciuti come potenti strumenti per migliorare la conoscenza relativa alle malattie. Sono costituiti da sistemi organizzati che utilizzano metodi di studio osservazionale per raccogliere dati uniformi volti a valutare risultati specifici per una popolazione eterogenea definita da una particolare malattia. I registri promuovono l'armonizzazione dell'erogazione dell'assistenza sanitaria da parte dei medici, il miglioramento dei processi clinici e sono utili nella valutazione sistematica dell'asma grave, consentendo la valutazione dell'effetto di diverse terapie nel contesto di una singola malattia. Offrono anche l'opportunità di migliorare la comprensione dei diversi fenotipi di asma e delle loro implicazioni cliniche, riportate in uno studio basato sul Severe Asthma Registry della British Thoracic Society, che ha dimostrato le differenze nella gravità dell'asma nei pazienti adulti e le differenze nei marcatori infiammatori nell'asma ad insorgenza tardiva (Newby 2014). Un altro studio sull'Australian Severe Asthma Web-Based Database ha dimostrato che i tratti trattabili nei pazienti con asma grave possono essere identificati utilizzando i dati del registro e che possono essere correlati a esiti gravi. Il Registro portoghese dell'asma grave - RAG è un registro nazionale delle malattie basato sul web di pazienti adulti e pediatrici con asma grave. È stato creato in linea con l'International Severe Asthma Registry (ISAR) e con la Severe Heterogeneous Asthma Research collaboration, Patient-centered collaboration (SHARP). Nello specifico, RAG raccoglie dati potenzialmente in grado di migliorare l'erogazione dell'assistenza sanitaria identificando le migliori pratiche terapeutiche e standardizzando la gestione del controllo delle malattie.

I pazienti con asma grave inclusi nel RAG saranno presi in considerazione per 1) identificare fenotipi multidimensionali associati a esiti di salute e risposte terapeutiche, sulla base di caratteristiche demografiche, caratteristiche cliniche e biomarcatori e 2) Esplorare nuove misure di endpoint composito di controllo della malattia e valutarne l'associazione con il diversi profili di asma grave. Inoltre, per esplorare i predittori del rischio futuro in diversi profili di asma

METODI Questo è uno studio multicentrico, trasversale, osservazionale del mondo reale; sulla base dei dati raccolti dal Registro portoghese dell'asma grave, il RAG.

La principale fonte di dati di questo progetto sono i dati raccolti da RAG, un Case Report Form elettronico (eCRF) appositamente progettato per lo studio. La raccolta dei dati seguirà la Documentazione delle procedure (vedi sezione "Descrizione attività" - Attività 1 Impostazione e gestione). Solo i medici/ricercatori autorizzati avranno accesso a RAG tramite login e password univoci. L'inserimento dei dati sarà effettuato da ciascun medico, assistito dal personale addetto all'inserimento dei dati, durante gli appuntamenti medici programmati. Inoltre, per completare i dati mancanti, può essere consultata la cartella clinica. (vedi sezione "Descrizione attività" - Attività 3 Raccolta dati). I raccoglitori di dati saranno formati in modo strutturato. Il ricercatore consentirà il monitoraggio e gli audit relativi allo studio, fornendo accesso diretto ai documenti di dati di origine. I dati raccolti dal RAG includono dati demografici; informazioni sulla cura dell'asma; comorbidità; biomarcatori di atopia e infiammazione; test diagnostici e valutazioni di studio; controllo dell'asma; terapia (vedi sezione "Descrizione attività" - Attività 3 Raccolta dati).

I metodi sono descritti in dettaglio nei paragrafi seguenti (Attività 1-6).

Attività 1. Impostazione e gestione (18 mesi) Questa attività sarà responsabile della gestione dell'intero progetto, compresa l'impostazione e il coordinamento e il sostegno finanziario.

Il primo compito comprende attività di installazione e coordinamento, tra cui:

1. Sviluppo e gestione della documentazione delle procedure, contenente tutte le politiche del registro, i protocolli, le procedure e i requisiti di qualità, nonché un dizionario completo dei dati che elenca tutti gli elementi dei dati da raccogliere e le loro definizioni
2. Pubblicazione del protocollo riassuntivo su ClinicalTrials.gov e, al termine dello studio, pubblicazione della sintesi dei risultati nello stesso registro pubblico

3. Reclutamento degli ospedali e dei medici:

   1. Identificare gli ospedali ammissibili specializzati in asma grave, attraverso REAG
   2. Identificare i medici in ogni ospedale idoneo e tramite REAG
   3. Valutare le potenziali caratteristiche dell'ospedale e del medico per garantire la rappresentatività dei campioni di pazienti portoghesi con asma grave, concentrandosi sull'ambiente, la formazione, il volume dei casi di asma grave, la capacità di reclutare pazienti, le risorse interne, la disponibilità di connettività Internet e le prestazioni precedenti, inclusa l'affidabilità e l'accuratezza di inserimento dati
   4. Approvazione da parte dei consigli di amministrazione dei siti di reclutamento
   5. Riunione iniziale con i medici di tutte le sedi partecipanti.
4. Definizione delle strategie per fidelizzare ospedali e medici, attraverso regolari incontri di formazione standardizzati, site audit e visite di riqualificazione, feedback, helpline telefonico

5. Preparazione delle fonti di dati

   La principale fonte di dati per questo progetto è il RAG, un eCRF. La preparazione del RAG per questo progetto include:

   1. Creazione di nuovi profili (con login indipendenti) per la gestione dei dati
   2. Aggiornamento versione eCRF con variabili e funzionalità aggiuntive per l'armonizzazione con ISAR e SHARP
   3. Creazione di un dizionario dati che contiene descrizioni dettagliate di ogni variabile utilizzata dal registro
6. Stipulazione di contratti e accordi di collaborazione con le parti interessate coinvolte: Contract Research Organization (CRO), investigatori, sviluppatori di software
7. Stesura e produzione di 3 Riepiloghi interni di avanzamento (ogni 3 mesi) contenenti riepiloghi sulla crescita del registro, le tendenze, le visite in loco, la completezza e la pulizia dei dati
8. Stesura e produzione di un rapporto finale sull'arruolamento dei pazienti, la raccolta dei dati e la pulizia.

I risultati di questa attività saranno 3 sintesi dei progressi, 1 relazione finale

Attività 2. Arruolamento dei pazienti (12 mesi) Il reclutamento dei pazienti è l'elemento essenziale nel funzionamento del registro. Si stima che verranno arruolati 150 pazienti con asma grave, in circa 12 centri in tutto il Portogallo. L'arruolamento sarà competitivo, con un minimo di 10 pazienti e un massimo di 30 pazienti per sito. I pazienti idonei saranno invitati a integrare RAG dai medici agli appuntamenti medici programmati. Si informano i pazienti che la partecipazione al RAG è libera e volontaria e che possono, in qualsiasi momento e senza penali, ritirare l'anagrafe o verificare e/o cancellare i propri dati. I pazienti saranno inoltre informati sulle finalità del RAG, sui dati raccolti e sulle implicazioni della partecipazione a questo registro. Il modulo di consenso informato verrà generato automaticamente al momento dell'inclusione. Solo i pazienti che sono d'accordo, con un chiaro consenso affermativo fornito da una dichiarazione scritta saranno inclusi in RAG.

Le strategie di reclutamento e conservazione saranno applicate secondo la definizione stabilita nei compiti precedenti.

Il risultato di questa attività sarà l'inclusione di almeno 150 nuovi pazienti con asma grave in RAG.

Attività 3. Raccolta dati (12 mesi) Questa attività mira a raccogliere dati in modo uniforme per ogni paziente. La raccolta dei dati seguirà la documentazione delle procedure stabilite nell'attività di installazione. L'inserimento dei dati sarà effettuato da ciascun medico, assistito dal personale addetto all'inserimento dei dati, durante gli appuntamenti medici programmati. Inoltre, per completare i dati mancanti, può essere consultata la cartella clinica.

I dati raccolti attraverso la eCRF del RAG comprendono 7 domini: 1) Dati demografici: sesso, mese e anno di nascita, luogo di nascita, luogo di residenza, indice di massa corporea, anni di istruzione, abitudine al fumo, occupazione, storia familiare di asma e di morte correlata all'asma, anamnesi personale di infezioni respiratorie durante la prima infanzia, esposizioni ambientali; 2) Informazioni sulla cura dell'asma: età alla diagnosi dell'asma, età alla classificazione dell'asma grave, primo anno di follow-up specialistico per l'asma, specializzazione medica del medico curante; 3) Comorbidità; 4) Biomarcatori di atopia e infiammazione: atopia (IgE sieriche, sensibilizzazione allergica, tipo/i di test diagnostici utilizzati per confermare la sensibilizzazione allergica); Biomarcatori dell'infiammazione (Ossido nitrico espirato frazionato - FeNO, eosinofili nel sangue, eosinofili nell'espettorato, neutrofili nell'espettorato); 5) Test diagnostici e valutazioni dello studio: test di funzionalità polmonare (FEV1, FVC, MEF, volume residuo, resistenza specifica delle vie aeree, capacità di diffusione del monossido di carbonio, test di provocazione bronchiale); Imaging (Raggi X, TAC torace, TAC seno, endoscopia bronchiale, densitometria ossea); Emogasanalisi; 6) Controllo: utilizzo dell'assistenza sanitaria correlata all'asma nei 12 mesi precedenti o dall'ultimo appuntamento, durante la visita di follow-up (numero di appuntamenti medici di routine per cure primarie, appuntamenti medici di routine per cure ospedaliere, appuntamenti medici non programmati, visite al pronto soccorso, ricoveri ospedalieri , ricoveri in terapia intensiva, necessità di ventilazione meccanica, assenteismo scolastico o lavorativo); Valutazione del controllo dell'asma secondo le raccomandazioni GINA (frequenza dei sintomi diurni, limitazioni dell'attività dovute all'asma, eventuali risvegli notturni dovuti all'asma, frequenza dell'uso di farmaci antiasmatici per l'asma, funzione respiratoria, numero di riacutizzazioni nell'ultimo anno/settimana); Autoquestionari per il controllo dell'asma (CARAT - Control of Allergic Rhinitis and Asthma Test e ACT - Asthma Control Test); 7) Terapia: farmaci per l'asma OCS, IC, LTRA, LABA, SABA, LAMA, SAMA, xantine, immunosoppressori, immunoterapia, anticorpi monoclonali, antibiotici, aderenza alla terapia, tecnica inalatoria); Altri farmaci (inibitori della pompa protonica, antidepressivi/ansiolitici, steroidi intranasali, antistaminici, ossigenoterapia a lungo termine, ventilazione non invasiva).

Per garantire la qualità della raccolta dei dati, i raccoglitori di dati saranno formati in modo strutturato. Inoltre, un monitor dei dati esaminerà i campioni di dati per identificare i potenziali siti con maggiore sospetto di imprecisioni o errori intenzionali, come discrepanze tra registrazione e registri, dati mancanti e registrazione eccessivamente alta o bassa e saranno condotti controlli periodici in loco per le persone identificate siti.

Le caratteristiche di sicurezza conformi al GDPR europeo e le procedure richieste ai sensi di tale legislazione sono incorporate nel RAG. RAG non registra alcun dato personale identificabile dei pazienti (ad esempio, la data di nascita viene sostituita dal mese e dall'anno di nascita, non vengono registrati numeri di identificazione e i nomi dei pazienti vengono pseudoanonimizzati sostituendoli con un numero di codice).

I risultati di questa attività saranno un database completo da un campione rappresentativo di almeno 150 pazienti.

Attività 4. Pulizia dei dati (12 mesi) Questa attività ha lo scopo di correggere problemi relativi ai dati e preparare il database per l'analisi.

Un monitor dei dati sarà responsabile della pulizia dei dati per garantire la validità e la qualità dei dati nel registro. Saranno condotti controlli dei dati per valutare la dimensione del campione e confrontare i dati inseriti nel registro rispetto a regole predefinite, controllando e correggendo valori errati o fuori range, risposte che sono logicamente incoerenti con altre risposte nel database e registrazioni duplicate dei pazienti. Quando vengono rilevati valori mancanti, verrà inviato un promemoria all'agente di raccolta dati per verificarli e correggerli.

Per migliorare la qualità dei dati, nel database di RAG sono specificati semplici controlli automatizzati dei dati da presentare al momento dell'inserimento dei dati. Per rilevare discrepanze impreviste e tendenze anomale verrà eseguita una pulizia manuale periodica dei dati.

Verrà segnalato il tracciamento dei dati inseriti e dei dati puliti. Gli output saranno un database pronto per l'analisi dei dati che integrerà tutti i pazienti registrati in RAG fino a dicembre 2020.

Attività 5. Analisi dei dati (6 mesi) Lo scopo dell'analisi dei dati è l'identificazione dei profili dei pazienti e la loro associazione con le misure di controllo della malattia.

La statistica descrittiva sarà utilizzata per caratterizzare tutte le variabili raccolte. La normalità di ogni variabile sarà indagata con Kolmogorov-Smirnoff e analisi visuale degli istogrammi. Verranno utilizzate frequenze relative e assolute per categoriale e media, mediana, deviazione standard, massimo, minimo, intervallo interquartile per variabili continue. Saranno inoltre condotte statistiche inferenziali per confrontare le caratteristiche tra diversi sottogruppi utilizzando test chi-quadrato, analisi della varianza unidirezionale o test di Kruskal-Wallis. Verranno utilizzate anche correlazioni con il coefficiente di Pearson o con il rho di Spearman per misurare l'associazione tra le caratteristiche. Per la classificazione del fenotipo verranno utilizzati metodi statistici avanzati basati sui dati, come quelli basati sulla distanza (analisi dei cluster) e basati sui modelli (analisi delle classi latenti). Verrà quindi esplorata l'importanza delle variabili che meglio distinguono tra i fenotipi ottenuti. Verranno prese in considerazione la modellazione della regressione logistica multivariata e l'analisi dell'albero di classificazione e regressione (CART). Possono essere applicati anche altri metodi statistici appropriati.

Attività 6. Scrittura di manoscritti e divulgazione (10 mesi) Lo scopo di questa attività è diffondere il progetto, compresa la scrittura scientifica.

I risultati di questo progetto saranno divulgati attraverso la partecipazione a un meeting scientifico internazionale e la pubblicazione di un articolo originale full-text su una rivista internazionale indicizzata nel Web of Science.

I risultati saranno la pubblicazione di un articolo originale full-text e di un abstract della conferenza.

LIMITAZIONI Gli studi del mondo reale, presentati come un approccio pragmatico alla pratica clinica quotidiana, sono fondamentali per valutare le risposte terapeutiche e gli esiti clinici nei pazienti con asma grave. Tuttavia, questo tipo di studi può avere alcune limitazioni.

Il primo è il rischio di approcci divergenti adottati da ciascun sito di reclutamento. Per affrontare questa limitazione, il RAG include le specifiche del database relative alle definizioni e ai parametri dei dati e alle regole di convalida dei dati che sono state determinate attraverso il consenso dei medici del REAG. In tal modo i dati saranno raccolti nello stesso modo per ogni paziente, con definizioni dei dati specifiche e coerenti. Per ridurre al minimo gli errori relativi alla completezza e alla coerenza dei dati, sono state implementate diverse regole logiche e di convalida e sono previsti audit periodici dei dati.

Questo studio si basa sul coinvolgimento attivo dei medici, in quanto sono responsabili della decisione circa l'inclusione di un paziente in RAG e sono responsabili dell'inserimento dei dati dei pazienti. Per evitare oneri inutili all'interno del flusso di lavoro clinico, i dati saranno raccolti al momento degli appuntamenti medici di routine, diverse funzionalità per supportare gli operatori sanitari nella cura dell'asma grave sono implementate in RAG e il personale di inserimento dati assisterà in questo compito. È importante sottolineare che, come suggerito dai membri di REAG, RAG include la generazione automatica di note cliniche basate sui dati inseriti che possono essere incollati nella cartella clinica elettronica istituzionale del paziente, evitando la duplicazione degli sforzi.

Un'ulteriore sfida sarà la conservazione di siti/medici. La partecipazione al RAG non dovrebbe essere un sovraccarico per le consuete cure che i medici forniscono ai loro pazienti e sono state implementate funzionalità per ridurre l'onere della partecipazione. Inoltre, la partecipazione al RAG può essere vista come un'opportunità per aumentare la comunicazione del medico con il proprio paziente e per contribuire alla conoscenza dell'asma grave. Verranno applicate strategie di fidelizzazione come regolari riunioni di formazione standardizzate, visite in loco, feedback e promemoria.

Consenso informato e protezione dei dati I moduli di consenso informato sono stati predisposti in base all'età - inferiore a 6 anni, tra 6 e 15 anni, tra 16 e 17 anni e superiore a 17 anni - in conformità al Regolamento europeo sulla protezione dei dati personali (GDPR). Il modulo di consenso informato deve essere scaricato, datato e firmato al momento dell'inclusione. I moduli di consenso informato vengono generati automaticamente in triplice copia, al fine di fornire una copia al paziente, una allo sperimentatore e un'altra da inserire nel percorso clinico istituzionale del paziente.

Le caratteristiche di sicurezza conformi al GDPR europeo e le procedure richieste ai sensi di tale legislazione sono incorporate nel RAG. RAG non registra alcun dato personale identificabile dei pazienti (ad esempio, la data di nascita è sostituita dall'anno di nascita, non sono registrati numeri di identificazione e i nomi dei pazienti sono pseudoanonimizzati sostituendoli con un numero di codice).