Portugalski rejestr osób z ciężką astmą: uzyskiwanie odpowiedzi dla pacjentów z ciężką astmą

TŁO Astma dotyka obecnie 358 milionów osób na całym świecie, stanowiąc znaczne obciążenie dla systemów opieki zdrowotnej. Pacjenci z ciężką astmą mają wyższą zachorowalność, śmiertelność i koszty związane z astmą niż pacjenci bez ciężkiej astmy. Definicja fenotypu astmy jest szczególnie ważna u pacjentów z ciężką postacią choroby, którzy nie są kontrolowani za pomocą zwykłego leczenia. Leczenie ciężkiej astmy jest trudne i obejmuje leczenie chorób współistniejących, optymalizację przestrzegania zaleceń lekarskich oraz wybór najlepszego leczenia dla każdego pacjenta, co pozostaje jedną z największych trudności. W ostatnich dziesięcioleciach wysiłki koncentrowały się na klasyfikacji różnych podgrup chorych na astmę według jej epidemiologii, immunologii, biomarkerów, odpowiedzi na określone farmakoterapie i długoterminowego rokowania. Są to ogólnie nazywane fenotypami: zestaw cech klinicznych określonego wzorca genetycznego w określonym środowisku. Głównym celem filozofii fenotypu jest rozwój ukierunkowanych i spersonalizowanych podejść farmakologicznych. Astma alergiczna i niealergiczna mają bardzo podobny obraz kliniczny i różnią się obecnością lub brakiem klinicznej reakcji alergicznej oraz odpowiedzią immunoglobuliny E (IgE) in vitro na określone alergeny wziewne. Chociaż oba wykazują kilka różnych cech klinicznych i różne biomarkery, nie ma idealnych biomarkerów do stratyfikacji fenotypów astmy i kierowania terapią w praktyce klinicznej. Szczegółowy i systematyczny wywiad kliniczny, w tym choroby współistniejące, spirometria z testem rozszerzającym oskrzela, panel testów skórnych lub krwi na obecność swoistych IgE (sIgE) dla powszechnych regionalnych alergenów przenoszonych drogą powietrzną oraz liczba eozynofili we krwi obwodowej są bardzo przydatne do ustalenia fenotypów. To rozróżnienie ma implikacje prognostyczne i terapeutyczne, w tym stosowanie terapii biologicznych. Nie jest łatwo wybrać między lekami biologicznymi jako lekiem pierwszego wyboru, a bezpośrednie badania porównawcze między nimi nie istnieją. Dlatego obserwacyjne badania kliniczne rzeczywistych dużych populacji pacjentów powinny przyczynić się do zdobycia wiedzy na temat wyboru najlepszego leczenia biologicznego dla indywidualnego pacjenta.

Sieci badawcze odgrywają kluczową rolę w postępach w leczeniu ciężkiej astmy. Dostarczają zarówno wieloośrodkowych badań dotyczących ciężkiej astmy, jak i rzeczywistych rejestrów pacjentów z ciężką astmą. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, to otwarta sieć współpracy specjalistów ds. astmy (alergologów, pediatrów i pulmonologów), którzy zajmują się pacjentami z ciężką astmą w portugalskich szpitalach. Podstawową zasadą REAG jest nieformalna wzajemna współpraca między kolegami z różnych specjalizacji medycznych i środowisk, utrzymanie niehierarchicznej organizacji i procesów decyzyjnych opartych na konsensusie w celu poprawy wymiany doświadczeń, danych i wiedzy medycznej. Od 2011 r. ta sieć ekspertów działa na rzecz lepszej opieki nad pacjentami z ciężką astmą poprzez (1) promowanie lepszej koordynacji między specjalizacjami medycznymi w zakresie wczesnej diagnozy i kierowania pacjentów z ciężką astmą; (2) opisanie i wdrożenie zharmonizowanych procedur do przyjęcia w opiece zdrowotnej chorych na ciężką astmę; oraz (3) pogłębianie wiedzy naukowej na temat ciężkiej astmy w Portugalii. W 2013 roku REAG przeprowadził 12-miesięczne badanie na pacjentach z ciężką astmą leczonych biologicznie. Był to pierwszy krajowy wysiłek standaryzacji oceny wyników. W badaniu tym REAG wykazał, że pomimo leczenia omalizumabem 1/3 pacjentów wymagała nieplanowej opieki medycznej z powodu astmy, a 29% musiało rozpocząć stosowanie lub zwiększyć dawkę doustnych kortykosteroidów (OCS). Można spekulować, czy przed rozpoczęciem stosowania omalizumabu kontrola astmy u tych pacjentów była jeszcze gorsza, czy też leczenie omalizumabem było nieskuteczne i należy je przerwać, jednak ze względu na ograniczone dane nie mogliśmy potwierdzić tych hipotez. W obliczu konieczności zebrania dowodów na ciężką astmę w Portugalii, w 2018 roku REAG opracował i wdrożył Portugalski Rejestr Astmy Ciężkiej (Registo de Asma Grave Portugal – RAG).

Rejestry chorób są uznawane za potężne narzędzia do poszerzania wiedzy na temat chorób. Składają się z zorganizowanych systemów, które wykorzystują metody badań obserwacyjnych do gromadzenia jednolitych danych w celu oceny konkretnych wyników dla heterogenicznej populacji określonej przez określoną chorobę. Rejestry sprzyjają harmonizacji świadczenia opieki zdrowotnej przez lekarzy, doskonaleniu procesów klinicznych oraz są przydatne w systematycznej ocenie ciężkiej astmy, umożliwiając ocenę efektu różnych terapii w kontekście pojedynczej choroby. Dają również możliwość lepszego zrozumienia różnych fenotypów astmy i ich implikacji klinicznych, opisanych w badaniu opartym na rejestrze ciężkiej astmy Brytyjskiego Towarzystwa Klatki Piersiowej, które wykazało różnice w nasileniu astmy u dorosłych pacjentów i różnice w markerach stanu zapalnego w astmie o późnym początku (Newby 2014). Inne badanie przeprowadzone w australijskiej internetowej bazie danych dotyczącej ciężkiej astmy wykazało, że możliwe do leczenia cechy u pacjentów z ciężką astmą można zidentyfikować za pomocą danych z rejestru i że mogą one wiązać się z poważnymi skutkami. Portugalski Rejestr Ciężkiej Astmy – RAG jest krajowym internetowym rejestrem chorób pacjentów dorosłych i dzieci z ciężką astmą. Został stworzony zgodnie z Międzynarodowym Rejestrem Astmy Ciężkiej (ISAR) oraz współpracą Severe Heterogenous Asthma Research, Patient-centered Collaboration (SHARP). W szczególności RAG gromadzi dane, które mogą poprawić świadczenie opieki zdrowotnej poprzez identyfikację najlepszych praktyk leczenia i standaryzację zarządzania kontrolą choroby.

Pacjenci z ciężką astmą włączeni do RAG zostaną rozważeni, aby 1) zidentyfikować wielowymiarowe fenotypy związane z wynikami zdrowotnymi i odpowiedziami terapeutycznymi, w oparciu o cechy demograficzne, cechy kliniczne i biomarkery oraz 2) zbadać nowe złożone punkty końcowe pomiaru kontroli choroby i ocenić jej związek z różne profile ciężkiej astmy. Dodatkowo zbadanie predyktorów przyszłego ryzyka w różnych profilach astmy

METODY Jest to wieloośrodkowe, przekrojowe, obserwacyjne badanie w świecie rzeczywistym; na podstawie danych zebranych z portugalskiego Rejestru Ciężkiej Astmy, RAG.

Głównym źródłem danych tego projektu są dane zebrane przez RAG, elektroniczny formularz opisu przypadku (eCRF) specjalnie zaprojektowany do badania. Gromadzenie danych będzie przebiegać zgodnie z Dokumentacją procedur (patrz rozdział „Opis działań” – Działanie 1 Konfiguracja i zarządzanie). Tylko upoważnieni lekarze/badacze będą mieli dostęp do RAG za pomocą unikalnego loginu i hasła. Wprowadzanie danych będzie wykonywane przez każdego lekarza, wspomaganego przez personel wprowadzający dane, podczas zaplanowanych wizyt lekarskich. Dodatkowo w celu uzupełnienia brakujących danych można skorzystać z dokumentacji medycznej. (patrz rozdział „Opis działań” – Działanie 3 Zbieranie danych). Osoby zbierające dane zostaną przeszkolone w zorganizowany sposób. Badacz umożliwi monitoring związany z badaniem, audyty, zapewniając bezpośredni dostęp do dokumentów źródłowych. Dane gromadzone przez RAG obejmują dane demograficzne; informacje dotyczące leczenia astmy; choroby współistniejące; biomarkery atopii i stanów zapalnych; testy diagnostyczne i oceny badań; kontrola astmy; terapii (patrz rozdział „Opis zajęć” – Ćwiczenie 3 Zbieranie danych).

Metody są szczegółowo opisane w kolejnych paragrafach (Ćwiczenia 1-6).

Działanie 1. Konfiguracja i zarządzanie (18 miesięcy) Ta czynność będzie odpowiedzialna za zarządzanie całym projektem, w tym konfigurację i koordynację oraz wsparcie finansowe.

Pierwsze zadanie obejmuje czynności konfiguracyjne i koordynacyjne, w tym:

1. Opracowanie i zarządzanie dokumentacją procedur, zawierającą wszystkie zasady rejestru, protokoły, procedury i wymagania jakościowe, a także kompletny słownik danych zawierający listę wszystkich elementów danych, które mają być gromadzone, oraz ich definicje
2. Publikacja streszczenia protokołu w ClinicalTrials.gov oraz, na koniec badania, opublikowanie podsumowania wyników w tym samym rejestrze publicznym

3. Rekrutacja szpitali i lekarzy:

   1. Zidentyfikuj za pośrednictwem REAG kwalifikujące się szpitale specjalizujące się w leczeniu ciężkiej astmy
   2. Zidentyfikuj lekarzy w każdym kwalifikującym się szpitalu i za pośrednictwem REAG
   3. Ocena potencjalnej charakterystyki szpitala i lekarza, aby zapewnić reprezentatywność próbek portugalskich pacjentów z ciężką astmą, koncentrując się na miejscu, szkoleniu, liczbie przypadków ciężkiej astmy, zdolności rekrutacji pacjentów, zasobach wewnętrznych, dostępności łączności internetowej i wcześniejszych wynikach, w tym wiarygodności i dokładności wprowadzania danych
   4. Zatwierdzenie przez zarządy serwisów rekrutacyjnych
   5. Spotkanie inauguracyjne z lekarzami ze wszystkich uczestniczących ośrodków.
4. Określenie strategii zatrzymania szpitali i lekarzy, poprzez regularne standardowe spotkania szkoleniowe, audyty na miejscu i wizyty przekwalifikowujące, informacje zwrotne, infolinię telefoniczną

5. Przygotowanie źródeł danych

   Głównym źródłem danych dla tego projektu jest RAG, eCRF. Przygotowanie RAG dla tego projektu obejmuje:

   1. Tworzenie nowych profili (z niezależnymi loginami) do zarządzania danymi
   2. Aktualizacja wersji eCRF o dodatkowe zmienne i funkcje do harmonizacji z ISAR i SHARP
   3. Stworzenie słownika danych zawierającego szczegółowe opisy każdej zmiennej używanej przez rejestr
6. Zawarcie umów i porozumień o współpracy z zaangażowanymi interesariuszami: Contract Research Organization (CRO), Investigators, software developers
7. Pisanie i produkcja 3 wewnętrznych podsumowań postępów (co 3 miesiące) zawierających podsumowania dotyczące wzrostu rejestru, trendów, wizyt na miejscu, kompletności danych i czyszczenia
8. Pisanie i produkcja Raportu Końcowego dotyczącego rejestracji pacjentów, zbierania danych i czyszczenia.

Wynikiem tego działania będą 3 podsumowania postępów, 1 raport końcowy

Działanie 2. Rekrutacja pacjentów (12 miesięcy) Rekrutacja pacjentów jest niezbędnym elementem funkcjonowania rejestru. Szacuje się, że zapisanych zostanie 150 pacjentów z ciężką astmą w około 12 ośrodkach w całej Portugalii. Rejestracja będzie konkurencyjna, przy minimalnej liczbie 10 pacjentów i maksymalnej liczbie 30 pacjentów na ośrodek. Kwalifikujący się pacjenci zostaną zaproszeni do integracji RAG przez lekarzy podczas zaplanowanych wizyt lekarskich. Pacjenci zostaną poinformowani, że udział w RAG jest bezpłatny i dobrowolny oraz że w każdej chwili i bez ponoszenia kary mogą wycofać rejestr lub zweryfikować i/lub usunąć swoje dane. Pacjenci zostaną również poinformowani o celach RAG, gromadzonych danych oraz konsekwencjach uczestnictwa w tym rejestrze. Formularz świadomej zgody zostanie wygenerowany automatycznie w momencie włączenia. Tylko pacjenci, którzy wyrażą na to zgodę, wyrażoną w formie pisemnego oświadczenia, zostaną włączeni do RAG.

Strategie rekrutacji i retencji będą stosowane zgodnie z definicją ustaloną w poprzednich zadaniach.

Wynikiem tego działania będzie włączenie co najmniej 150 nowych pacjentów z ciężką astmą do RAG.

Ćwiczenie 3. Zbieranie danych (12 miesięcy) Celem tego działania jest zebranie danych w jednolity sposób dla każdego pacjenta. Gromadzenie danych będzie przebiegać zgodnie z dokumentacją procedur ustanowionych w zadaniu konfiguracyjnym. Wprowadzanie danych będzie wykonywane przez każdego lekarza, wspomaganego przez personel wprowadzający dane, podczas zaplanowanych wizyt lekarskich. Dodatkowo w celu uzupełnienia brakujących danych można skorzystać z dokumentacji medycznej.

Dane gromadzone przez eCRF RAG obejmują 7 domen: 1) Dane demograficzne: płeć, miesiąc i rok urodzenia, miejsce urodzenia, miejsce zamieszkania, wskaźnik masy ciała, lata nauki, palenie tytoniu, zawód, wywiad rodzinny w kierunku astmy i śmierć związana z astmą, osobista historia infekcji dróg oddechowych we wczesnym dzieciństwie, ekspozycja środowiskowa; 2) Informacje dotyczące opieki nad chorymi na astmę: wiek w chwili rozpoznania astmy, wiek w chwili zakwalifikowania do astmy ciężkiej, pierwszy rok specjalistycznej obserwacji astmy, specjalizacja medyczna lekarza prowadzącego; 3) choroby współistniejące; 4) Biomarkery atopii i stanów zapalnych: atopia (IgE w surowicy, uczulenie, rodzaj(-y) testu diagnostycznego stosowanego do potwierdzenia uczulenia); Biomarkery stanu zapalnego (frakcyjny wydychany tlenek azotu - FeNO, eozynofile we krwi, eozynofile w plwocinie, neutrofile w plwocinie); 5) Testy diagnostyczne i oceny badań: Testy czynnościowe płuc (FEV1, FVC, MEF, objętość zalegająca, opór właściwy dróg oddechowych, zdolność dyfuzyjna tlenku węgla, test prowokacyjny oskrzeli); Obrazowanie (RTG, TK klatki piersiowej, TK zatok, endoskopia oskrzeli, densytometria kości); Gazometria krwi tętniczej; 6) Kontrola: korzystanie z opieki zdrowotnej związanej z astmą w ciągu ostatnich 12 miesięcy lub od ostatniej wizyty, podczas wizyty kontrolnej (liczba rutynowych wizyt lekarskich podstawowej opieki zdrowotnej, rutynowych wizyt lekarskich szpitalnych, nieplanowych wizyt lekarskich, wizyt na oddziale ratunkowym, przyjęć do szpitala , przyjęć na oddział intensywnej terapii, konieczności wentylacji mechanicznej, nieobecności w szkole lub pracy); Ocena wyrównania astmy według zaleceń GINA (częstość występowania objawów w ciągu dnia, ograniczenia aktywności z powodu astmy, ewentualne przebudzenia nocne z powodu astmy, częstość stosowania leków doraźnych w astmie, czynność oddechowa, liczba zaostrzeń w ciągu ostatniego roku/tygodnia); kwestionariusze samokontroli astmy (CARAT – Test kontroli alergicznego nieżytu nosa i astmy oraz ACT – Test kontroli astmy); 7) Terapia: leki na astmę OCS, ICs, LTRA, LABA, SABA, LAMA, SAMA, ksantyny, immunosupresory, immunoterapia, przeciwciała monoklonalne, antybiotyki, przestrzeganie zaleceń terapeutycznych, technika inhalacyjna); Inne leki (inhibitory pompy protonowej, leki przeciwdepresyjne/przeciwlękowe, sterydy donosowe, leki przeciwhistaminowe, długotrwała tlenoterapia, wentylacja nieinwazyjna).

Aby zapewnić jakość gromadzenia danych, osoby zbierające dane zostaną przeszkolone w zorganizowany sposób. Ponadto monitor danych dokona przeglądu próbek danych w celu zidentyfikowania potencjalnych witryn o większym podejrzeniu niedokładności lub umyślnych błędów, takich jak rozbieżności między rejestracją a dziennikami, brakujących danych oraz zbyt dużej lub niskiej rejestracji, a okresowe audyty na miejscu zostaną przeprowadzone dla zidentyfikowanych witryny.

Zabezpieczenia zgodne z europejskim RODO i wymagane procedury zgodnie z tym prawodawstwem są włączone do RAG. RAG nie rejestruje żadnych identyfikowalnych danych osobowych pacjentów (np. data urodzenia jest zastępowana miesiącem i rokiem urodzenia, nie są rejestrowane żadne numery identyfikacyjne, a nazwiska pacjentów są pseudoanonimizowane poprzez zastąpienie ich kodem).

Wynikiem tego działania będzie kompletna baza danych z reprezentatywnej próby co najmniej 150 pacjentów.

Ćwiczenie 4. Czyszczenie danych (12 miesięcy) To działanie ma na celu skorygowanie problemów z danymi i przygotowanie bazy danych do analizy.

Monitor danych będzie odpowiedzialny za czyszczenie danych w celu zapewnienia ważności i jakości danych w rejestrze. Przeprowadzane będą kontrole danych w celu oceny wielkości próby i porównania danych wprowadzonych do rejestru z wcześniej zdefiniowanymi regułami, poprzez sprawdzanie i korygowanie nieprawidłowych lub spoza zakresu wartości, odpowiedzi, które są logicznie niespójne z innymi odpowiedziami w bazie danych, oraz powielanie rekordów pacjentów. W przypadku wykrycia brakujących wartości do osoby gromadzącej dane zostanie wysłane przypomnienie w celu ich sprawdzenia i poprawienia.

Aby poprawić jakość danych, w bazie danych RAG określone są automatyczne proste kontrole danych w celu ich prezentacji w momencie wprowadzania danych. W celu wykrycia nieoczekiwanych rozbieżności i nieprawidłowych trendów przeprowadzane będzie okresowe ręczne czyszczenie danych.

Śledzenie wprowadzonych danych i wyczyszczonych danych zostanie zgłoszone. Wynikiem będzie gotowa do analizy danych baza danych integrująca wszystkich pacjentów zarejestrowanych w RAG do grudnia 2020 roku.

Ćwiczenie 5. Analiza danych (6 miesięcy) Celem analizy danych jest identyfikacja profili pacjentów i ich powiązanie ze środkami kontroli choroby.

Do scharakteryzowania wszystkich zebranych zmiennych zostaną wykorzystane statystyki opisowe. Normalność każdej zmiennej zostanie zbadana metodą Kołmogorowa-Smirnoffa i wizualną analizą histogramów. Względne i bezwzględne częstotliwości zostaną użyte dla kategorii i średniej, mediany, odchylenia standardowego, maksimum, minimum, przedziału międzykwartylowego dla zmiennych ciągłych. Prowadzone będą również statystyki inferencyjne w celu porównania cech w różnych podgrupach za pomocą testów chi-kwadrat, jednokierunkowej analizy wariancji lub testów Kruskala-Wallisa. Korelacje ze współczynnikiem Pearsona lub rho Spearmana zostaną również wykorzystane do pomiaru związku między cechami. Do klasyfikacji fenotypów zostaną wykorzystane zaawansowane metody statystyczne oparte na danych, takie jak oparte na odległości (analiza skupień) i oparte na modelach (analiza latentnych klas). Następnie zbadane zostanie znaczenie zmiennych, które najlepiej rozróżniają uzyskane fenotypy. Rozważone zostanie wielowymiarowe modelowanie regresji logistycznej oraz analiza drzewa klasyfikacji i regresji (CART). Można również zastosować inne odpowiednie metody statystyczne.

Działanie 6. Pisanie i rozpowszechnianie manuskryptu (10 miesięcy) Celem tego działania jest rozpowszechnienie projektu, w tym piśmiennictwa naukowego.

Wyniki projektu zostaną upowszechnione poprzez udział w międzynarodowym spotkaniu naukowym oraz publikację pełnotekstowego artykułu oryginalnego w międzynarodowym czasopiśmie indeksowanym w Web of Science.

Rezultatem będzie publikacja pełnotekstowego artykułu oryginalnego i streszczenia konferencyjnego.

OGRANICZENIA Badania rzeczywiste, przedstawione jako pragmatyczne podejście do codziennej praktyki klinicznej, mają fundamentalne znaczenie dla oceny odpowiedzi terapeutycznych i wyników klinicznych u pacjentów z ciężką astmą. Jednak ten rodzaj badań może mieć pewne ograniczenia.

Pierwszym z nich jest ryzyko rozbieżnych podejść przyjętych przez każdy ośrodek rekrutacyjny. Aby rozwiązać to ograniczenie, RAG zawiera specyfikacje bazy danych dotyczące definicji i parametrów danych oraz zasad walidacji danych, które zostały ustalone w drodze konsensusu przez lekarzy REAG. W związku z tym dane będą gromadzone w ten sam sposób dla każdego pacjenta, z określonymi i spójnymi definicjami danych. Aby zminimalizować błędy związane z kompletnością i spójnością danych, wdrożono kilka reguł logicznych i walidacyjnych oraz zaplanowano okresowe audyty danych.

Niniejsze badanie opiera się na aktywnym zaangażowaniu lekarzy, którzy podejmują decyzję o włączeniu pacjenta do RAG oraz są odpowiedzialni za wprowadzanie danych pacjentów. Aby uniknąć niepotrzebnego obciążenia w przepływie pracy klinicznej, dane będą gromadzone podczas rutynowych wizyt lekarskich, w RAG wdrożono kilka funkcji wspierających podmioty świadczące opiekę zdrowotną w leczeniu ciężkiej astmy, a personel wprowadzający dane będzie pomagał w tym zadaniu. Co ważne, zgodnie z sugestią członków REAG, RAG obejmuje automatyczne generowanie notatek klinicznych na podstawie wprowadzonych danych, które można wkleić do elektronicznej dokumentacji klinicznej pacjenta w placówce, unikając powielania wysiłków.

Dodatkowym wyzwaniem będzie zatrzymanie placówek/lekarzy. Uczestnictwo w RAG nie powinno przeciążać zwykłej opieki, jaką lekarze zapewniają swoim pacjentom, a funkcje zostały wdrożone w celu zmniejszenia obciążenia związanego z uczestnictwem. Dodatkowo udział w RAG może być postrzegany jako szansa na zwiększenie komunikacji klinicysty z pacjentem i przyczynienie się do poszerzenia wiedzy na temat ciężkiej astmy. Zostaną zastosowane strategie utrzymania, takie jak regularne standardowe spotkania szkoleniowe, wizyty na miejscu, informacje zwrotne i przypomnienia.

Świadoma zgoda i ochrona danych Formularze świadomej zgody zostały przygotowane według wieku - poniżej 6 lat, od 6 do 15 lat, od 16 do 17 lat i powyżej 17 lat - zgodnie z Europejskim Rozporządzeniem o Ochronie Danych Osobowych (RODO). Formularz świadomej zgody należy pobrać, opatrzyć datą i podpisać w momencie włączenia. Formularze świadomej zgody są generowane automatycznie w trzech egzemplarzach, w celu dostarczenia jednego egzemplarza pacjentowi, jednego badaczowi, a drugiego w celu uwzględnienia w instytucjonalnym procesie klinicznym pacjenta.

Zabezpieczenia zgodne z europejskim RODO i wymagane procedury zgodnie z tym prawodawstwem są włączone do RAG. RAG nie rejestruje żadnych identyfikowalnych danych osobowych pacjentów (np. data urodzenia jest zastępowana rokiem urodzenia, nie są rejestrowane żadne numery identyfikacyjne, a nazwiska pacjentów są pseudoanonimizowane poprzez zastąpienie ich kodem).