Portugisiska registret för svår astma: Få svar för patienter med svår astma

BAKGRUND Astma drabbar för närvarande 358 miljoner individer över hela världen, vilket utgör en avsevärd börda för hälso- och sjukvårdssystemen. Patienter med svår astma har högre sjuklighet, mortalitet och astmarelaterade kostnader än icke-svåra patienter. Definition av astmas fenotyp är särskilt viktig för patienter med allvarlig sjukdom och som inte kontrolleras med vanlig terapi. Hanteringen av svår astma är utmanande och involverar behandling av samsjukligheter, optimering av medicinering och valet av den bästa medicinska behandlingen för varje patient, vilket fortfarande är en av de största svårigheterna. Under de senaste decennierna har ansträngningarna fokuserat på klassificeringen av olika undergrupper av astmapatienter enligt dess epidemiologi, immunologi, biomarkörer, svar på specifika farmakoterapier och långsiktig prognos. Dessa kallas i stort sett fenotyper: en uppsättning kliniska egenskaper hos ett specifikt genetiskt mönster i en specifik miljö. Huvudmålet för fenotypfilosofin är utvecklingen av riktade och personliga farmakologiska metoder. Allergisk och icke-allergisk astma är mycket lika i sin kliniska presentation och kännetecknas av närvaron eller frånvaron av klinisk allergisk reaktion och in vitro immunglobulin E (IgE) svar på specifika aeroallergener. Även om de båda visar flera distinkta kliniska egenskaper och olika biomarkörer, finns det inga idealiska biomarkörer för att stratifiera astmafenotyper och vägleda terapi i klinisk praxis. En detaljerad och systematisk klinisk historia, inklusive samsjukligheter, spirometri med luftrörsvidgande test, en hud- eller blodtestpanel för specifik IgE (sIgE) mot vanliga regionala luftburna allergener, och ett perifert antal eosinofiler i blodet är mycket användbara för att fastställa fenotyper. Denna distinktion har prognostiska och terapeutiska implikationer, inklusive användningen av biologiska terapier. Det är inte lätt att välja mellan de biologiska läkemedlen att vara förstahandsbehandlingen, och direkta jämförelsestudier mellan dem existerar inte. Därför bör kliniska observationsstudier av stora patientpopulationer i verkligheten bidra till kunskapen om hur man väljer den bästa biologiska behandlingen för en enskild patient.

Forskningsnätverk spelar en avgörande roll i framstegen inom svår astma. De tillhandahåller både multicenterstudier av svår astma och verkliga patientregister för svår astma. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, är ett öppet samarbetsnätverk av astmaspecialister (allergologer, barnläkare och lungläkare) som hanterar svåra astmapatienter på portugisiska sjukhus. Grundprincipen för REAG är det informella peer-samarbetet mellan kollegor med olika medicinska specialiteter och bakgrunder, att upprätthålla en icke-hierarkisk organisation och samförståndsprocesser för att förbättra utbytet av medicinsk erfarenhet, data och kunskap. Sedan 2011 har detta nätverk av experter arbetat för en bättre vård av patienter med svår astma genom att (1) främja en bättre samordning mellan medicinska specialiteter för tidig diagnos och remiss av patienter med svår astma; (2) beskriva och implementera harmoniserade förfaranden som ska tillämpas vid sjukvård med svår astma; och (3) förbättra den vetenskapliga kunskapen om svår astma i Portugal. 2013 genomförde REAG en 12 månader lång studie på patienter med svår astma under biologisk behandling. Detta var det första nationella försöket att standardisera resultatbedömning. I denna studie visade REAG att trots att de behandlades med omalizumab behövde 1/3 av patienterna oplanerad medicinsk vård på grund av astma och 29 % var tvungen att börja använda eller öka dosen av oral kortikosteroid (OCS). Vi kunde spekulera i om astmakontrollen hos dessa patienter var ännu sämre innan omalizumab påbörjades eller om behandlingen med omalizumab var ineffektiv och borde avbrytas, men på grund av databegränsningar kunde vi inte bekräfta dessa hypoteser. Inför behovet av att samla bevis om svår astma i Portugal utvecklade och implementerade REAG 2018 det portugisiska registret för allvarlig astma (Registo de Asma Grave Portugal - RAG).

Sjukdomsregister är erkänt som kraftfulla verktyg för att förbättra sjukdomsrelaterad kunskap. De består av organiserade system som använder observationsstudiemetoder för att samla in enhetliga data som syftar till att utvärdera specifika resultat för en heterogen population definierad av en viss sjukdom. Register främjar harmonisering av läkarnas sjukvård, förbättring av kliniska processer och är användbara vid systematisk utvärdering av svår astma, vilket möjliggör bedömning av effekten av olika terapier i samband med en enskild sjukdom. De ger också en möjlighet att förbättra förståelsen av olika fenotyper av astma och deras kliniska implikationer, rapporterade i en studie baserad på British Thoracic Society Severe Asthma Registry, som visade skillnaderna i svårighetsgrad av astma hos vuxna patienter och skillnaderna i inflammatoriska markörer vid sent debuterande astma (Newby 2014). En annan studie på den australiensiska databasen för svår astma visade att behandlingsbara egenskaper hos patienter med svår astma kan identifieras med hjälp av registerdata och att de kan relateras till allvarliga resultat. Portugisiska registret för allvarlig astma - RAG är ett nationellt webbaserat sjukdomsregister över vuxna och pediatriska patienter med svår astma. Det skapades i linje med International Severe Asthma Registry (ISAR) och med Severe Heterogenous Asthma Research-samarbete, Patient-centered collaboration (SHARP). Specifikt samlar RAG in data med potential att förbättra sjukvården genom att identifiera de bästa behandlingsmetoderna och standardisera hanteringen av sjukdomskontrollen.

Patienter med svår astma som ingår i RAG kommer att övervägas att 1) ​​identifiera multidimensionella fenotyper associerade med hälsoresultat och terapeutiska svar, baserat på demografiska egenskaper, kliniska egenskaper och biomarkörer och 2) Utforska nya sammansatta effektmått för sjukdomskontroll och utvärdera dess samband med olika svåra astmaprofiler. Dessutom för att utforska prediktorer för framtida risker i olika astmaprofiler

METODER Detta är en multicenter, tvärsnitts, observationsstudie i verkligheten; baserat på uppgifter som samlats in från det portugisiska registret för allvarlig astma, RAG.

Den huvudsakliga datakällan för detta projekt är data som samlats in av RAG, ett elektroniskt fallrapportformulär (eCRF) speciellt utformat för studien. Datainsamling kommer att följa dokumentationen av procedurer (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivning" - Aktivitet 1 Konfiguration och hantering). Endast auktoriserade läkare/utredare kommer att ha tillgång till RAG genom ett unikt användarnamn och lösenord. Datainmatning kommer att utföras av varje läkare, assisterad av datainmatningspersonal, under schemalagda medicinska möten. Dessutom, för att komplettera saknade data, kan medicinska journaler konsulteras. (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivning" - Aktivitet 3 Datainsamling). Datainsamlare kommer att utbildas på ett strukturerat sätt. Utredaren kommer att tillåta studierelaterad övervakning, revisioner, ge direkt tillgång till källdatadokument. Uppgifterna som samlas in av RAG inkluderar demografiska data; information om astmavård; samsjukligheter; biomarkörer för atopi och inflammation; diagnostiska tester och studiebedömningar; astmakontroll; terapi (se avsnittet "Aktivitetsbeskrivning" - Aktivitet 3 Datainsamling).

Metoder beskrivs i detalj i följande stycken (aktiviteter 1-6).

Aktivitet 1. Installation och ledning (18 månader) Denna aktivitet kommer att ansvara för förvaltningen av hela projektet, inklusive uppbyggnad och koordinering, och ekonomiskt stöd.

Den första uppgiften omfattar installationsaktiviteter och koordinering, inklusive:

1. Utveckling och hantering av dokumentation av procedurer, som innehåller alla registerpolicyer, protokoll, procedurer och kvalitetskrav, samt en komplett datalexikon som listar alla dataelement som ska samlas in och deras definitioner
2. Publicering av sammanfattningsprotokollet i ClinicalTrials.gov och, och i slutet av studien, publicering av resultatsammanfattningen i samma offentliga register

3. Rekrytering av sjukhus och läkare:

   1. Identifiera de behöriga sjukhusen specialiserade på svår astma, genom REAG
   2. Identifiera läkare på varje kvalificerat sjukhus och genom REAG
   3. Bedöm potentiella sjukhus- och läkares egenskaper för att säkerställa representativa urval av portugisiska patienter med svår astma, med fokus på miljön, utbildning, mängden allvarliga astmafall, förmåga att rekrytera patienter, interna resurser, tillgång till internetuppkoppling och tidigare prestanda, inklusive tillförlitlighet och noggrannhet av datainmatning
   4. Godkännande från rekryteringssajternas förvaltningsstyrelser
   5. Kick-off möte med läkare från alla deltagande platser.
4. Definition av strategierna för att behålla sjukhus och läkare, genom regelbundna standardiserade utbildningsmöten, platsrevision och omskolningsbesök, feedback, telefonhjälplinje

5. Förberedelse av datakällorna

   Den huvudsakliga datakällan för detta projekt är RAG, en eCRF. Förberedelserna av RAG för detta projekt inkluderar:

   1. Skapande av nya profiler (med oberoende inloggningar) för datahantering
   2. eCRF versionsuppdatering med extra variabler och funktioner för harmonisering med ISAR och SHARP
   3. Skapande av dataordbok som innehåller detaljerade beskrivningar av varje variabel som används av registret
6. Upprättande av kontrakt och samarbetsavtal med berörda intressenter: Contract Research Organization (CRO), utredare, mjukvaruutvecklare
7. Skriva och producera 3 interna framstegssammanfattningar (var tredje månad) som innehåller sammanfattningar om registertillväxten, trender, besök på plats, fullständig data och rengöring
8. Skriva och ta fram en Slutrapport om patienters inskrivning, datainsamling och rengöring.

Resultatet av denna aktivitet kommer att vara 3 lägessammanfattningar, 1 slutrapport

Aktivitet 2. Patientregistrering (12 månader) Patientrekrytering är det väsentliga inslaget i driften av registret. Det uppskattas att 150 patienter med svår astma kommer att registreras på cirka 12 platser i hela Portugal. Inskrivningen kommer att vara konkurrenskraftig, med minst 10 patienter och högst 30 patienter per plats. Berättigade patienter kommer att bjudas in att integrera RAG av läkare vid schemalagda medicinska möten. Patienterna kommer att informeras om att deltagande i RAG är gratis och frivilligt och att de när som helst och utan påföljd kan dra tillbaka registret eller verifiera och/eller radera sina uppgifter. Patienterna kommer också att informeras om syftet med RAG, de insamlade uppgifterna och konsekvenserna av att delta i detta register. Det informerade samtyckesformuläret kommer att genereras automatiskt vid tidpunkten för inkluderingen. Endast patienter som samtycker, med ett tydligt jakande samtycke genom ett skriftligt uttalande, kommer att inkluderas i RAG.

Rekryterings- och retentionsstrategier kommer att tillämpas enligt definitionen som fastställts i de tidigare uppgifterna.

Resultatet av denna aktivitet kommer att vara inkluderingen av minst 150 nya patienter med svår astma i RAG.

Aktivitet 3. Datainsamling (12 månader) Denna aktivitet syftar till att samla in data på ett enhetligt sätt för varje patient. Datainsamling kommer att följa dokumentationen av procedurer som fastställts i installationsuppgiften. Datainmatning kommer att utföras av varje läkare, assisterad av datainmatningspersonal, under schemalagda medicinska möten. Dessutom, för att komplettera saknade data, kan medicinska journaler konsulteras.

Uppgifterna som samlats in genom eCRF för RAG inkluderar 7 domäner: 1) Demografisk data: kön, födelsemånad och födelseår, födelseort, bostadsort, body mass index, utbildningsår, rökvanor, yrke, familjehistoria av astma och astma-relaterad död, personlig historia av luftvägsinfektioner under tidig barndom, miljöexponering; 2) Information om astmavård: ålder vid astmadiagnos, ålder vid allvarlig astmaklassificering, första året av specialiserad astmauppföljning, medicinsk specialitet hos den behandlande läkaren; 3) samsjukligheter; 4) Biomarkörer för atopi och inflammation: Atopi (serum IgE, allergisk sensibilisering, typ(er) av diagnostiskt test som används för att bekräfta allergisk sensibilisering); Inflammationsbiomarkörer (fraktionell utandad kväveoxid - FeNO, blodeosinofiler, sputumeosinofiler, sputumneutrofiler); 5) Diagnostiska tester och studiebedömningar: Lungfunktionstester (FEV1, FVC, MEF, restvolym, specifikt luftvägsmotstånd, kolmonoxiddiffusionskapacitet, bronkial utmaningstest); Imaging (röntgen, thorax CT-skanning, sinus CT-skanning, bronkial endoskopi, bentätometri); Arteriella blodgaser; 6) Kontroll: Astma-relaterad sjukvårdsanvändning under de senaste 12 månaderna eller sedan det senaste besöket, vid uppföljningsbesök (antal rutinbesök i primärvården, rutinbesök på sjukhus, icke-schemalagda läkarbesök, akutmottagningsbesök, sjukhusinläggningar , inläggningar på intensivvårdsavdelningar, behov av mekanisk ventilation, skol- eller arbetsfrånvaro); Astmakontrollbedömning enligt GINAs rekommendationer (frekvens av symtom på dagtid, aktivitetsbegränsningar på grund av astma, varje nattuppvaknande på grund av astma, frekvens av användning av lindrande läkemedel mot astma, andningsfunktion, antal exacerbationer under förra året/veckan); Självenkäter för astmakontroll (CARAT - Control of Allergic Rhinitis and Asthma Test and ACT - Astma Control Test); 7) Terapi: Astmamedicin OCS, IC, LTRA, LABA, SABA, LAMA, SAMA, xantiner, immunsuppressorer, immunterapi, monoklonala antikroppar, antibiotika, terapividhäftning, inhalationsteknik); Annan medicinering (protonpumpshämmare, antidepressiva/ångestdämpande medel, intranasala steroider, antihistaminer, långvarig syrgasbehandling, icke-invasiv ventilation).

För att säkerställa kvaliteten på datainsamlingen kommer datainsamlare att utbildas på ett strukturerat sätt. Dessutom kommer en dataövervakare att granska urval av data för att identifiera potentiella webbplatser vid högre misstanke om felaktigheter eller avsiktliga fel, såsom avvikelser mellan registrering och loggar, saknade data och alltför hög eller låg registrering, och periodiska granskningar på plats kommer att utföras för de identifierade webbplatser.

Säkerhetsfunktioner som överensstämmer med den europeiska GDPR och obligatoriska procedurer enligt denna lagstiftning är införlivade i RAG. RAG registrerar inga identifierbara personuppgifter från patienter (t.ex. födelsedatum ersätts med födelsemånad och födelseår, inga id-nummer registreras och patienternas namn pseudo-anonymiseras genom att ersättas med ett kodnummer).

Resultatet av denna aktivitet kommer att vara en komplett databas från ett representativt urval av minst 150 patienter.

Aktivitet 4. Datarensning (12 månader) Denna aktivitet syftar till att korrigera dataproblem och förbereda databasen för analys.

En dataövervakare kommer att ansvara för datarensningen för att säkerställa giltigheten och kvaliteten på data i registret. Datakontroller för att bedöma urvalsstorlek och jämföra data som matats in i registret mot fördefinierade regler kommer att utföras genom att kontrollera och korrigera felaktiga värden eller värden utanför intervallet, svar som är logiskt inkonsekventa med andra svar i databasen och dubbletter av patientjournaler. När saknade värden upptäcks kommer en påminnelse att skickas till datainsamlaren för att kontrollera och korrigera dem.

För att förbättra datakvaliteten specificeras automatiska enkla datakontroller i RAGs databas för presentation vid tidpunkten för datainmatning. För att upptäcka oväntade avvikelser och onormala trender kommer en periodisk manuell datarensning att utföras.

Spårning av inmatad data och data rensad kommer att rapporteras. Resultaten kommer att vara en databas redo för dataanalys som integrerar alla patienter registrerade i RAG fram till december 2020.

Aktivitet 5. Dataanalys (6 månader) Syftet med dataanalys är identifiering av patientprofiler och dess samband med sjukdomsbekämpande åtgärder.

Beskrivande statistik kommer att användas för att karakterisera alla insamlade variabler. Normaliteten för varje variabel kommer att undersökas med Kolmogorov-Smirnoff och visuell analys av histogram. Relativa och absoluta frekvenser kommer att användas för kategoriska och medelvärde, median, standardavvikelse, maximum, minimum, interkvartilt område för kontinuerliga variabler. Slutsatsstatistik kommer också att utföras för att jämföra egenskaperna över olika undergrupper med hjälp av chi-kvadrattest, envägsvariansanalys eller Kruskal-Wallis-tester. Korrelationer med Pearsons koefficient eller Spearmans rho kommer också att användas för att mäta sambandet mellan egenskaper. Avancerade datadrivna statistiska metoder, såsom avståndsbaserad (klustringsanalys) och modellbaserad (latent klassanalys), kommer att användas för fenotypklassificering. Vikten av de variabler som bäst skiljer mellan de erhållna fenotyperna kommer sedan att utforskas. Multivariat logistisk regressionsmodellering och analys av klassificerings- och regressionsträd (CART) kommer att övervägas. Andra lämpliga statistiska metoder kan också användas.

Aktivitet 6. Manusskrivning och spridning (10 månader) Syftet med denna aktivitet är att sprida projektet, inklusive det vetenskapliga skrivandet.

Resultaten från detta projekt kommer att spridas genom deltagande på ett vetenskapligt internationellt möte och publicering av en originalartikel i fulltext i en internationell tidskrift indexerad i Web of Science.

Resultaten kommer att vara publiceringen av en originalartikel i fulltext och ett konferenssammandrag.

BEGRÄNSNINGAR Studier i verkligheten, presenterade som ett pragmatiskt tillvägagångssätt för daglig klinisk praxis, är grundläggande för att bedöma terapeutiska svar och kliniska resultat hos patienter med svår astma. Denna typ av studier kan dock ha vissa begränsningar.

Den första är risken för olika tillvägagångssätt som används av varje rekryteringsplats. För att ta itu med denna begränsning inkluderar RAG databasspecifikationer avseende datadefinitioner och parametrar och datavalideringsregler som fastställdes genom konsensus av REAG:s läkare. Som så kommer data att samlas in på samma sätt för varje patient, med specifika och konsekventa datadefinitioner. För att minimera fel relaterade till datafullständighet och konsistens har flera logiska och valideringsregler implementerats och periodiska datarevisioner planeras.

Denna studie bygger på läkarnas aktiva engagemang, eftersom de är ansvariga för att fatta beslut om inkludering av en patient i RAG och ansvarar för att infoga patientdata. För att undvika onödig belastning inom det kliniska arbetsflödet kommer data att samlas in vid tidpunkten för rutinmässiga läkarbesök, flera funktioner för att stödja vårdgivare vid svår astmavård implementeras i RAG och datainmatningspersonal kommer att hjälpa till med denna uppgift. Viktigt, som föreslagits av medlemmarna i REAG, inkluderar RAG automatisk generering av kliniska anteckningar baserade på inmatade data som kan klistras in i den institutionella elektroniska kliniska journalen för patienten, vilket undviker dubbelarbete.

En ytterligare utmaning kommer att vara att behålla platser/läkare. Deltagandet i RAG bör inte vara en överbelastning av den vanliga vården som läkare ger sina patienter och funktioner har implementerats för att minska bördan av deltagande. Dessutom kan deltagandet i RAG ses som en möjlighet att öka läkarens kommunikation med sin patient och att bidra till kunskapen om svår astma. Retentionsstrategier som regelbundna standardiserade utbildningsmöten, platsbesök, feedback och påminnelser kommer att tillämpas.

Informerat samtycke och dataskydd Blanketter för informerat samtycke utarbetades enligt ålder - under 6, mellan 6 och 15, mellan 16 och 17 och över 17 år - i enlighet med den europeiska allmänna dataskyddsförordningen (GDPR). Det informerade samtyckesformuläret måste laddas ner, dateras och undertecknas vid tidpunkten för införandet. De informerade samtyckesformulären genereras automatiskt i tre exemplar, för att tillhandahålla en kopia till patienten, en till utredaren och en annan för att inkluderas i patientens institutionella kliniska process.

Säkerhetsfunktioner som överensstämmer med den europeiska GDPR och obligatoriska procedurer enligt denna lagstiftning är införlivade i RAG. RAG registrerar inga identifierbara personuppgifter från patienter (t.ex. födelsedatum ersätts med födelseår, inga id-nummer registreras och patienternas namn pseudo-anonymiseras genom att ersättas med ett kodnummer).