葡萄牙严重哮喘登记处：为严重哮喘患者获取答案

背景哮喘目前影响全世界3.58亿人，给卫生保健系统造成巨大负担。 与非重症患者相比，重症哮喘患者的发病率、死亡率和哮喘相关费用更高。 哮喘表型的定义对于患有严重疾病且常规治疗无法控制的患者尤为重要。 严重哮喘的管理具有挑战性，涉及合并症的治疗、药物依从性的优化以及为每位患者选择最佳药物治疗，这仍然是最大的困难之一。 在过去的几十年里，根据流行病学、免疫学、生物标志物、对特定药物疗法的反应和长期预后，努力将哮喘患者的不同亚群分类。 这些被广泛称为表型：特定环境中特定遗传模式的一组临床特征。 表型哲学的主要目标是开发有针对性和个性化的药理学方法。 过敏性和非过敏性哮喘的临床表现非常相似，其区别在于是否存在临床过敏反应以及对特定空气过敏原的体外免疫球蛋白 E (IgE) 反应。 虽然它们都显示出几个不同的临床特征和不同的生物标志物，但在临床实践中没有理想的生物标志物来对哮喘表型进行分层和指导治疗。 详细和系统的临床病史，包括合并症、肺活量测定和支气管扩张剂试验、针对常见区域空气传播过敏原的特异性 IgE (sIgE) 的皮肤或血液检测组，以及外周血嗜酸性粒细胞计数对于确定表型非常有用。 这种区别具有预后和治疗意义，包括生物疗法的使用。 在作为首选治疗的生物制剂之间进行选择并不容易，并且不存在它们之间的头对头比较研究。 因此，对真实世界大量患者群体的临床观察研究应该有助于了解如何为个体患者选择最佳生物治疗。

研究网络在严重哮喘的进展中发挥着关键作用。 他们提供多中心严重哮喘研究和现实生活中的严重哮喘患者登记。 REAG，Rede de Especialistas em Asma Grave，是一个由哮喘专家（过敏症专家、儿科医生和肺病专家）组成的开放协作网络，他们在葡萄牙医院管理严重的哮喘患者。 REAG 的基本原则是具有不同医学专业和背景的同事之间的非正式同行协作，维持非等级组织和协商一致的决策过程，以改善医疗经验、数据和知识的共享。 自 2011 年以来，该专家网络一直致力于通过以下方式为重症哮喘患者提供更好的护理：(1) 促进医学专业之间更好地协调重症哮喘患者的早期诊断和转诊； (2) 描述和实施在严重哮喘保健中采用的统一程序； (3) 提高葡萄牙对严重哮喘的科学知识。 2013 年，REAG 对接受生物治疗的严重哮喘患者进行了为期 12 个月的研究。 这是全国首个标准化成果评估工作。 在这项研究中，REAG 表明，尽管接受了奥马珠单抗治疗，但仍有 1/3 的患者因哮喘需要计划外的医疗护理，29% 的患者不得不开始使用或不得不增加口服皮质类固醇 (OCS) 的剂量。 我们可以推测在开始使用奥马珠单抗之前，这些患者的哮喘控制是否更差，或者奥马珠单抗治疗是否无效，应该停止治疗，但由于数据限制，我们无法证实这些假设。 面对在葡萄牙收集严重哮喘证据的需要，2018 年，REAG 制定并实施了葡萄牙严重哮喘登记处 (Registo de Asma Grave Portugal - RAG)。

疾病登记被认为是提高疾病相关知识的有力工具。 它们由使用观察性研究方法收集统一数据的有组织的系统组成，旨在评估由特定疾病定义的异质人群的特定结果。 注册促进了医生提供的医疗服务的协调、临床过程的改进，并可用于严重哮喘的系统评估，从而能够评估不同疗法在单一疾病背景下的效果。 它们还提供了一个机会来提高对不同哮喘表型及其临床意义的理解，一项基于英国胸科学会严重哮喘登记处的研究报告表明，成人患者哮喘严重程度的差异和炎症标志物的差异迟发性哮喘（Newby 2014）。 澳大利亚严重哮喘网络数据库的另一项研究表明，可以使用注册数据识别严重哮喘患者的可治疗特征，并且这些特征可能与严重后果有关。 葡萄牙严重哮喘登记处 - RAG 是一个针对严重哮喘成人和儿童患者的国家网络疾病登记处。 它是根据国际严重哮喘登记处 (ISAR) 和严重异源性哮喘研究合作、以患者为中心的合作 (SHARP) 创建的。 具体而言，RAG 收集的数据有可能通过确定最佳治疗实践和标准化疾病控制管理来改善医疗保健服务。

RAG 中包含的严重哮喘患者将被考虑 1) 根据人口统计学特征、临床特征和生物标志物确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型，以及 2) 探索疾病控制的新复合终点指标并评估其与不同的严重哮喘概况。 此外，探索不同哮喘特征的未来风险预测因子

方法 这是一项多中心、横断面、观察性真实世界研究；基于从葡萄牙严重哮喘登记处 (RAG) 收集的数据。

本项目的主要数据来源是RAG收集的数据，RAG是专门为研究设计的电子病例报告表（eCRF）。 数据收集将遵循程序文档（参见“活动描述”部分 - 活动 1 设置和管理）。 只有授权的医生/调查人员才能通过唯一的登录名和密码访问 RAG。 在预定的医疗预约期间，数据输入将由每位医生在数据输入人员的协助下进行。 此外，为了完成缺失的数据，可以查阅病历。 （参见“活动描述”部分 - 活动 3 数据收集）。 数据收集员将以结构化的方式接受培训。 研究者将允许与研究相关的监测、审计，并提供对源数据文件的直接访问。 RAG 收集的数据包括人口统计数据；哮喘护理信息；合并症；特应性和炎症生物标志物；诊断测试和研究评估；哮喘控制；治疗（参见“活动描述”部分 - 活动 3 数据收集）。

以下段落（活动 1-6）详细描述了方法。

活动 1. 设置和管理（18 个月） 该活动将负责整个项目的管理，包括设置和协调以及财务支持。

第一项任务包括设置活动和协调，包括：

1. 程序文档的开发和管理，包含所有注册政策、协议、程序和质量要求，以及完整的数据字典，列出所有要收集的数据元素及其定义
2. 在 ClinicalTrials.gov 上发布摘要方案 并且，在研究结束时，在同一公共登记处公布结果摘要

3. 招聘医院及医师：

   1. 通过 REAG 确定合格的重症哮喘专科医院
   2. 确定每家合格医院的医生，并通过 REAG
   3. 评估潜在的医院和医生特征，以确保葡萄牙严重哮喘患者的样本具有代表性，重点关注环境、培训、严重哮喘病例的数量、招募患者的能力、内部资源、互联网连接的可用性和先前的表现，包括可靠性和准确性数据输入
   4. 招聘网站管理委员会的批准
   5. 与来自所有参与地点的医生的启动会议。
4. 通过定期标准化培训会议、现场审核和再培训访问、反馈、电话帮助热线，确定保留医院和医生的策略

5. 数据源的准备

   该项目的主要数据源是 RAG，一种 eCRF。 为该项目准备 RAG 包括：

   1. 为数据管理创建新配置文件（使用独立登录）
   2. 具有额外变量和功能的 eCRF 版本更新，用于与 ISAR 和 SHARP 协调
   3. 创建包含注册表使用的每个变量的详细描述的数据字典
6. 与相关利益相关者建立合同和合作协议：合同研究组织 (CRO)、调查人员、软件开发人员
7. 撰写和制作 3 份内部进度摘要（每 3 个月一次），其中包含有关注册增长、趋势、现场访问、数据完整性和清理的摘要
8. 撰写和制作关于患者登记、数据收集和清洁的最终报告。

该活动的产出将是 3 份进度总结，1 份最终报告

活动 2. 患者登记（12 个月） 患者登记是登记系统运作的基本要素。 据估计，将在葡萄牙全国大约 12 个地点招募 150 名严重哮喘患者。 注册将具有竞争力，每个站点最少 10 名患者，最多 30 名患者。 医生将邀请符合条件的患者在预定的医疗预约中整合 RAG。 患者将被告知，参与 RAG 是免费和自愿的，他们可以随时取消注册或验证和/或删除他们的数据，而不会受到处罚。 患者还将被告知 RAG 的目的、收集的数据以及参与该登记的影响。 知情同意书将在纳入时自动生成。 只有通过书面声明明确同意的患者才会被纳入 RAG。

招聘和保留策略将根据先前任务中确定的定义应用。

该活动的成果是将至少 150 名新的严重哮喘患者纳入 RAG。

活动 3. 数据收集（12 个月） 此活动旨在以统一的方式为每位患者收集数据。 数据收集将遵循设置任务中建立的程序文档。 在预定的医疗预约期间，数据输入将由每位医生在数据输入人员的协助下进行。 此外，为了完成缺失的数据，可以查阅病历。

通过 RAG 的 eCRF 收集的数据包括 7 个领域： 1) 人口统计数据：性别、出生月份和年份、出生地、居住地、体重指数、受教育年限、吸烟习惯、职业、哮喘家族史和与哮喘相关的死亡、儿童早期呼吸道感染的个人史、环境暴露； 2) 哮喘护理信息：哮喘诊断时的年龄、严重哮喘分类时的年龄、专业哮喘随访的第一年、主治医师的医学专长； 3) 合并症； 4) 特应性和炎症生物标志物：特应性（血清 IgE、过敏性致敏、用于确认过敏性致敏的诊断测试类型）；炎症生物标志物（呼出气一氧化氮分数 - FeNO、血液嗜酸性粒细胞、痰嗜酸性粒细胞、痰中性粒细胞）； 5) 诊断测试和研究评估：肺功能测试（FEV1、FVC、MEF、残气量、特定气道阻力、一氧化碳扩散能力、支气管激发试验）；影像学（X 光、胸部 CT 扫描、鼻窦 CT 扫描、支气管内窥镜检查、骨密度测定）；动脉血气； 6) 控制：前 12 个月或自上次预约以来的哮喘相关医疗保健利用情况，在随访时（常规初级保健医疗预约、常规医院护理医疗预约、非定期医疗预约、急诊科就诊、入院次数） , 重症监护病房入院, 需要机械通气, 学校或劳动旷工);根据 GINA 推荐的哮喘控制评估（白天症状的频率、哮喘引起的活动受限、哮喘引起的任何夜间觉醒、哮喘缓解药物的使用频率、呼吸功能、去年/每周的恶化次数）；哮喘控制自我问卷（CARAT - 过敏性鼻炎和哮喘控制测试和 ACT - 哮喘控制测试）； 7) 治疗：哮喘药物 OCS、ICs、LTRAs、LABAs、SABAs、LAMAs、SAMAs、黄嘌呤、免疫抑制剂、免疫疗法、单克隆抗体、抗生素、治疗依从性、吸入技术）；其他药物（质子泵抑制剂、抗抑郁/抗焦虑药、鼻内类固醇、抗组胺药、长期氧疗、无创通气）。

为确保数据收集的质量，数据收集人员将以结构化的方式进行培训。 此外，数据监控器将审查数据样本，以识别可能因不准确或故意错误而高度怀疑的潜在站点，例如注册和日志之间的差异、数据丢失以及注册过高或过低，并将对已识别的站点进行定期审核网站。

符合欧洲 GDPR 的安全功能和根据该立法所需的程序已纳入 RAG。 RAG 不记录患者的任何可识别的个人数据（例如，出生日期被出生的月份和年份代替，没有注册身份证号码，并且患者的姓名通过代号代替伪匿名）。

该活动的输出将是一个完整的数据库，该数据库来自至少 150 名患者的代表性样本。

活动 4. 数据清理（12 个月） 该活动旨在纠正数据问题并为分析准备数据库。

数据监控员将负责数据清理，以确保注册表中数据的有效性和质量。 将通过检查和更正不正确或超出范围的值、逻辑上与数据库中其他响应不一致的响应以及重复的患者记录，进行数据检查以评估样本量并将输入注册表的数据与预定义规则进行比较。 当检测到缺失值时，将向数据收集器发送提醒以检查和更正它们。

为了提高数据质量，在 RAG 数据库中指定了自动简单数据检查，以便在数据输入时显示。 为了检测到意外差异和异常趋势，将执行定期手动数据清理。

将报告对输入数据和清理数据的跟踪。 输出将是一个数据库，可用于数据分析，整合所有在 RAG 注册的患者，直到 2020 年 12 月。

活动 5. 数据分析（6 个月） 数据分析的目的是确定患者概况及其与疾病控制措施的关联。

描述性统计将用于表征所有收集的变量。 将使用 Kolmogorov-Smirnoff 和直方图的视觉分析来研究每个变量的正态性。 相对和绝对频率将用于连续变量的分类和均值、中值、标准差、最大值、最小值、四分位数范围。 还将使用卡方检验、单向方差分析或 Kruskal-Wallis 检验进行推论统计，以比较不同子组的特征。 与 Pearson 系数或 Spearman 的 rho 的相关性也将用于衡量特征之间的关联。 先进的数据驱动统计方法，例如基于距离（聚类分析）和基于模型（潜在类别分析）的方法，将用于表型分类。 然后将探讨最能区分所获得表型的变量的重要性。 将考虑多元逻辑回归建模和分类回归树 (CART) 分析。 也可以应用其他适当的统计方法。

活动 6. 手稿撰写和传播（10 个月） 本活动的目的是传播项目，包括科学写作。

该项目的结果将通过参加科学国际会议和在科学网索引的国际期刊上发表全文原创文章来传播。

产出将是发表一篇全文原创文章和一份会议摘要。

局限性 真实世界研究作为日常临床实践的务实方法呈现，是评估严重哮喘患者的治疗反应和临床结果的基础。 然而，这类研究可能有一些局限性。

首先是每个招聘网站采用不同方法的风险。 为解决这一限制，RAG 包括有关数据定义和参数的数据库规范，以及由 REAG 的医生通过协商一致确定的数据验证规则。 因此，将以相同的方式为每位患者收集数据，并具有特定且一致的数据定义。 为了尽量减少与数据完整性和一致性相关的错误，已经实施了几项逻辑和验证规则，并计划定期进行数据审计。

这项研究依赖于医生的积极参与，因为他们负责做出关于将患者纳入 RAG 的决定，并负责插入患者的数据。 为避免临床工作流程中不必要的负担，将在常规医疗预约时收集数据，RAG 实施了多项支持医疗保健提供者进行严重哮喘护理的功能，数据录入人员将协助完成这项任务。 重要的是，正如 REAG 成员所建议的那样，RAG 包括根据输入的数据自动生成临床笔记，这些数据可以粘贴到患者的机构电子临床记录中，避免重复工作。

另一个挑战将是站点/医生的保留。 参加 RAG 不应使医生为患者提供的常规护理负担过重，并且已经实施了一些功能以减轻参与的负担。 此外，参与 RAG 可被视为增加临床医生与患者沟通的机会，并有助于增加有关严重哮喘的知识。 将采用定期标准化培训会议、实地考察、反馈和提醒等保留策略。

知情同意和数据保护 根据欧洲通用数据保护条例 (GDPR)，根据年龄（6 岁以下、6 至 15 岁、16 至 17 岁和 17 岁以上）准备了知情同意书。 知情同意书必须在纳入时下载、注明日期并签名。 知情同意书自动生成一式三份，一份提供给患者，一份提供给研究者，另一份包含在患者的机构临床过程中。

符合欧洲 GDPR 的安全功能和根据该立法所需的程序已纳入 RAG。 RAG 不记录患者的任何可识别个人数据（例如，出生日期被出生年份代替，没有注册身份证号码，患者姓名通过代号代替伪匿名）。