Portugál súlyos asztma-nyilvántartás: válaszok a súlyos asztmás betegek számára

HÁTTÉR Az asztma jelenleg 358 millió embert érint világszerte, jelentős terhet róva az egészségügyi ellátórendszerekre. A súlyos asztmában szenvedő betegek morbiditása, mortalitása és az asztmával kapcsolatos költségek magasabbak, mint a nem súlyos betegeknél. Az asztma fenotípusának meghatározása különösen fontos súlyos betegségben szenvedő betegeknél, akiket a szokásos terápia nem kontrollál. A súlyos asztma kezelése kihívást jelent, amely magában foglalja a társbetegségek kezelését, a gyógyszeradherencia optimalizálását, és az egyes betegek számára a legjobb orvosi kezelés kiválasztását, ami továbbra is az egyik legnagyobb nehézség. Az elmúlt évtizedekben az erőfeszítések az asztmás betegek különböző alcsoportjainak epidemiológiája, immunológiája, biomarkerei, specifikus farmakoterápiára adott válasza és hosszú távú prognózisa alapján történő osztályozására irányultak. Ezeket széles körben fenotípusoknak nevezzük: egy meghatározott genetikai mintázat klinikai jellemzőinek összessége egy adott környezetben. A fenotípus filozófia fő célja a célzott és személyre szabott farmakológiai megközelítések kidolgozása. Az allergiás és nem allergiás asztma klinikai megjelenésében nagyon hasonló, és a klinikai allergiás reakció megléte vagy hiánya, valamint a specifikus aeroallergénekre adott in vitro immunglobulin E (IgE) válasz különbözteti meg őket. Bár mindkettő több különböző klinikai jellemzőt és különböző biomarkert mutat, nincsenek ideális biomarkerek az asztma fenotípusainak rétegzésére és a terápia irányítására a klinikai gyakorlatban. A részletes és szisztematikus klinikai anamnézis, beleértve a társbetegségeket, a spirometriát hörgőtágító teszttel, a bőr- vagy vérvizsgálati panelt a specifikus IgE (sIgE) kimutatására a gyakori regionális levegőben terjedő allergénekre, valamint a perifériás vér eozinofilszáma nagyon hasznosak a fenotípusok megállapításához. Ennek a megkülönböztetésnek prognosztikai és terápiás vonatkozásai vannak, beleértve a biológiai terápiák alkalmazását is. Nem könnyű kiválasztani az elsőként választandó biológiai gyógyszereket, és nincs közöttük fej-fej összehasonlító tanulmány. Ezért a valós nagy betegpopulációkon végzett klinikai megfigyelési vizsgálatoknak hozzá kell járulniuk ahhoz az ismerethez, hogyan lehet kiválasztani a legjobb biológiai kezelést az egyes betegek számára.

A kutatási hálózatok kritikus szerepet játszanak a súlyos asztma előrehaladásában. Mind multicentrikus súlyos asztmás vizsgálatokat, mind valós súlyos asztmás betegek nyilvántartását biztosítják. A REAG, a Rede de Especialistas em Asma Grave asztmás szakemberek (allergológusok, gyermekorvosok és pulmonológusok) nyílt együttműködési hálózata, akik súlyos asztmás betegeket kezelnek a portugál kórházakban. A REAG alapelve a különböző orvosi szakterületekkel és hátterű kollégák közötti informális szakmai együttműködés, nem hierarchikus szervezet és konszenzusos döntési folyamatok fenntartása az orvosi tapasztalatok, adatok és ismeretek megosztásának javítása érdekében. 2011 óta ez a szakértői hálózat a súlyos asztmás betegek jobb ellátásán dolgozik azáltal, hogy (1) elősegíti az orvosi szakterületek közötti jobb koordinációt a korai diagnózis és a súlyos asztmás betegek beutalása érdekében; (2) a súlyos asztma egészségügyi ellátásában alkalmazandó harmonizált eljárások leírása és végrehajtása; és (3) a súlyos asztmával kapcsolatos tudományos ismeretek javítása Portugáliában. 2013-ban a REAG 12 hónapos vizsgálatot végzett súlyos asztmában szenvedő betegeken, biológiai kezelés alatt. Ez volt az első nemzeti erőfeszítés az eredményértékelés szabványosítására. Ebben a vizsgálatban a REAG kimutatta, hogy az omalizumab-kezelés ellenére a betegek 1/3-ának nem tervezett orvosi ellátásra volt szüksége az asztma miatt, és 29%-uknak el kellett kezdenie az orális kortikoszteroid (OCS) adagját, vagy meg kellett emelnie az adagot. Feltételezhetjük, hogy az omalizumab-kezelés megkezdése előtt ezeknél a betegeknél az asztma kontrollja még rosszabb volt, vagy az omalizumab-kezelés hatástalan volt, és abba kell hagyni, de az adatok korlátai miatt nem tudtuk megerősíteni ezeket a hipotéziseket. A Portugáliában előforduló súlyos asztmára vonatkozó bizonyítékok gyűjtésének szükségessége miatt a REAG 2018-ban kidolgozta és bevezette a Portugál Súlyos Asztma Nyilvántartást (Registo de Asma Grave Portugal – RAG).

A betegségregisztereket a betegségekkel kapcsolatos ismeretek javításának hatékony eszközeként ismerik el. Szervezett rendszerekből állnak, amelyek megfigyeléses vizsgálati módszereket használnak egységes adatok gyűjtésére, amelyek célja egy adott betegség által meghatározott heterogén populáció specifikus kimeneteleinek értékelése. A regiszterek elősegítik az orvosok egészségügyi ellátásának összehangolását, a klinikai folyamatok javítását, valamint hasznosak a súlyos asztma szisztematikus értékelésében, lehetővé téve a különböző terápiák hatásának felmérését egy-egy betegség összefüggésében. Lehetőséget biztosítanak az asztma különböző fenotípusainak és klinikai vonatkozásaiknak a jobb megértésére is, amelyről a British Thoracic Society Severe Asthma Registry alapján készült tanulmány számolt be, amely kimutatta az asztma súlyosságának különbségeit felnőtt betegeknél és a gyulladásos markerek különbségeit. késői asztmában (Newby 2014). Az Australian Severe Asthma Web-Based Database-ról szóló másik tanulmány kimutatta, hogy a súlyos asztmás betegek kezelhető jellemzői a nyilvántartási adatok alapján azonosíthatók, és ezek súlyos kimenetelekkel hozhatók összefüggésbe. A Portugál Súlyos Asztma Nyilvántartás (RAG) a súlyos asztmában szenvedő felnőtt- és gyermekbetegek nemzeti, webalapú betegségregisztere. A Nemzetközi Súlyos Asztma Nyilvántartással (ISAR) és a Súlyos Heterogén Asztma Kutatási Együttműködésével, a Patient-centered Cooperation (SHARP) összhangban hozták létre. Konkrétabban, a RAG olyan adatokat gyűjt, amelyek potenciálisan javíthatják az egészségügyi ellátást a legjobb kezelési gyakorlatok azonosítása és a betegségkontroll kezelésének szabványosítása révén.

A RAG-ban szereplő súlyos asztmában szenvedő betegeknek meg kell fontolniuk, hogy 1) azonosítsák az egészségügyi kimenetelekkel és terápiás válaszokkal kapcsolatos többdimenziós fenotípusokat a demográfiai jellemzők, klinikai jellemzők és biomarkerek alapján, és 2) feltárják a betegségkontroll új, összetett végpont méréseit, és értékeljék ezek összefüggését a betegséggel. különböző súlyos asztmaprofilok. Ezenkívül a jövőbeli kockázat előrejelzőinek feltárása a különböző asztmaprofilokban

MÓDSZEREK Ez egy többközpontú, keresztmetszeti, megfigyeléses valós vizsgálat; a Portugál Súlyos Asztma Nyilvántartástól, a RAG-tól gyűjtött adatok alapján.

A projekt fő adatforrása a RAG által gyűjtött adatok, egy kifejezetten a tanulmányhoz tervezett elektronikus esetjelentési űrlap (eCRF). Az adatgyűjtés az eljárások dokumentálása szerint történik (lásd a „Tevékenységek leírása” részt – 1. tevékenység – Beállítás és kezelés). Csak az arra jogosult orvosok/nyomozók férhetnek hozzá a RAG-hoz egyedi bejelentkezési névvel és jelszóval. Az adatrögzítést minden orvos végzi az adatrögzítő személyzet segítségével, a tervezett orvosi rendeléseken. Ezenkívül a hiányzó adatok kiegészítéséhez orvosi feljegyzések is megtekinthetők. (lásd a „Tevékenységek leírása” részt – 3. tevékenység Adatgyűjtés). Az adatgyűjtők képzése strukturált módon történik. A vizsgáló lehetővé teszi a tanulmányokhoz kapcsolódó monitorozást, auditot, közvetlen hozzáférést biztosítva a forrásadat-dokumentumokhoz. Az RAG által gyűjtött adatok demográfiai adatokat is tartalmaznak; az asztma ellátására vonatkozó információk; társbetegségek; atópia és gyulladás biomarkerei; Diagnosztikai tesztek és tanulmányi értékelések; asztma szabályozása; terápia (lásd a „Tevékenységek leírása” részt – 3. tevékenység Adatgyűjtés).

A módszereket a következő bekezdések részletesen ismertetik (1-6. tevékenységek).

1. tevékenység: Beállítás és irányítás (18 hónap) Ez a tevékenység a teljes projekt irányításáért felel, beleértve a felállítást és koordinációt, valamint a pénzügyi támogatást.

Az első feladat a beállítási tevékenységekből és a koordinációból áll, beleértve:

1. Az összes nyilvántartási szabályzatot, protokollt, eljárást és minőségi követelményt tartalmazó eljárások dokumentációjának kidolgozása és kezelése, valamint egy teljes adatszótár, amely felsorolja az összes gyűjtendő adatelemet és azok definícióit
2. Az összefoglaló protokoll közzététele a ClinicalTrials.gov oldalon és a vizsgálat végén az eredmények összefoglalójának közzététele ugyanabban a nyilvános nyilvántartásban

3. Kórházak és orvosok toborzása:

   1. A REAG segítségével azonosítsa a súlyos asztmára szakosodott, jogosult kórházakat
   2. Azonosítsa az orvosokat minden jogosult kórházban és a REAG-on keresztül
   3. Értékelje a lehetséges kórházi és orvosi jellemzőket, hogy biztosítsa a portugál súlyos asztmás betegek mintáinak reprezentativitását, különös tekintettel a körülményekre, a képzésre, a súlyos asztmás esetek számára, a betegek toborzási képességére, a belső erőforrásokra, az internetkapcsolat elérhetőségére és az előzetes teljesítményre, beleértve a megbízhatóságot és pontosságot. az adatbevitelről
   4. A toborzóhelyek adminisztrációs testületeinek jóváhagyása
   5. Kezdő találkozó az összes résztvevő helyszín orvosaival.
4. A kórházak és az orvosok megtartását célzó stratégiák meghatározása rendszeres szabványosított képzési értekezletek, helyszíni auditok és átképzési látogatások, visszajelzések, telefonos segélyvonal segítségével

5. Az adatforrások elkészítése

   A projekt fő adatforrása a RAG, egy eCRF. A projekt RAG előkészítése a következőket tartalmazza:

   1. Új profilok létrehozása (független bejelentkezésekkel) adatkezeléshez
   2. eCRF verziófrissítés extra változókkal és funkciókkal az ISAR és a SHARP harmonizációja érdekében
   3. Adatszótár létrehozása, amely tartalmazza a rendszerleíró adatbázisban használt minden egyes változó részletes leírását
6. Szerződések és együttműködési megállapodások kötése az érintett érintettekkel: Szerződéses Kutatási Szervezet (CRO), Nyomozók, szoftverfejlesztők
7. 3 belső fejlődési összefoglaló írása és elkészítése (mindegyik 3 hónap), amelyek összefoglalókat tartalmaznak a nyilvántartás növekedéséről, trendekről, helyszíni látogatásokról, adatok teljességéről és tisztításáról
8. Zárójelentés írása és elkészítése a betegek felvételéről, adatgyűjtéséről és tisztításáról.

Ennek a tevékenységnek az eredménye 3 előrehaladási összefoglaló, 1 zárójelentés lesz

2. tevékenység Betegfelvétel (12 hónap) A betegfelvétel a regiszter működésének lényeges eleme. A becslések szerint 150 súlyos asztmás beteget vesznek fel Portugália-szerte körülbelül 12 helyen. A beiratkozás versenyképes lesz, telephelyenként minimum 10, maximum 30 beteggel. A jogosult betegeket a tervezett orvosi találkozókon az orvosok meghívják a RAG integrálására. A betegek tájékoztatást kapnak arról, hogy a RAG-on való részvétel ingyenes és önkéntes, és bármikor és büntetés nélkül visszavonhatja a nyilvántartást, illetve ellenőrizheti és/vagy törölheti adataikat. A betegek tájékoztatást kapnak a RAG céljairól, az összegyűjtött adatokról és a nyilvántartásban való részvétel következményeiről is. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap a felvételkor automatikusan létrejön. Csak azok a betegek kerülnek bele a RAG-ba, akik beleegyeznek, és írásos nyilatkozatban egyértelműen megerősítik.

A toborzási és megtartási stratégiákat az előző feladatokban meghatározott definíció szerint alkalmazzuk.

Ennek a tevékenységnek az eredménye legalább 150 új, súlyos asztmában szenvedő beteg bevonása lesz a RAG-ba.

3. tevékenység Adatgyűjtés (12 hónap) Ennek a tevékenységnek az a célja, hogy minden betegre vonatkozóan egységes adatgyűjtést végezzenek. Az adatgyűjtés a beállítási feladatban meghatározott eljárások dokumentációja szerint történik. Az adatrögzítést minden orvos végzi az adatrögzítő személyzet segítségével, a tervezett orvosi rendeléseken. Ezenkívül a hiányzó adatok kiegészítéséhez orvosi feljegyzések is megtekinthetők.

A RAG eCRF-jén keresztül gyűjtött adatok 7 területet foglalnak magukban: 1) Demográfiai adatok: nem, születési hónap és év, születési hely, lakóhely, testtömegindex, iskolázottság évei, dohányzási szokások, foglalkozás, asztma családi anamnézise és asztmával összefüggő halálozás, korai gyermekkori légúti fertőzések személyes története, környezeti expozíció; 2) Az asztma ellátására vonatkozó információk: életkor az asztma diagnosztizálásakor, életkor a súlyos asztma besorolásánál, az asztma szakosodott utánkövetésének első éve, a kezelőorvos orvosi szakterülete; 3) társbetegségek; 4) Atópia és gyulladás biomarkerei: Atópia (szérum IgE, allergiás szenzibilizáció, az allergiás szenzibilizáció megerősítésére használt diagnosztikai teszt típusa(i); Gyulladás biomarkerek (Frakcionális kilégzett nitrogén-oxid - FeNO, vér eozinofilek, köpet eozinofilek, köpet neutrofilek); 5) Diagnosztikai vizsgálatok és vizsgálati értékelések: Tüdőfunkciós vizsgálatok (FEV1, FVC, MEF, reziduális térfogat, fajlagos légúti ellenállás, szén-monoxid diffúziós kapacitás, bronchiális provokációs teszt); Képalkotás (röntgen, mellkas CT, sinus CT, bronchiális endoszkópia, csontdenzitometria); Artériás vérgázok; 6) Ellenőrzés: Az asztmával kapcsolatos egészségügyi igénybevétel az előző 12 hónapban vagy az utolsó rendelés óta, utóellenőrzéskor (rutin alapellátási orvosi rendelések száma, rutin kórházi ellátás orvosi rendelései, nem tervezett orvosi rendelések, sürgősségi osztály látogatások, kórházi felvételek , intenzív osztályos felvételek, gépi lélegeztetés szükségessége, iskolai vagy munkahelyi hiányzás); Asztma kontroll értékelése a GINA ajánlásai szerint (nappali tünetek gyakorisága, asztma miatti aktivitáskorlátozás, asztma miatti esetleges éjszakai ébredés, asztma enyhítő szerek használatának gyakorisága, légzésfunkció, exacerbációk száma az elmúlt évben/hétben); Asztmakontroll önkérdőívek (CARAT - Allergiás nátha és asztma teszt és ACT - Asthma Control Test); 7) Terápia: Asztma gyógyszeres OCS, IC-k, LTRA-k, LABA-k, SABA-k, LAMA-k, SAMA-k, xantinok, immunszuppresszorok, immunterápia, monoklonális antitestek, antibiotikumok, terápia adherencia, inhalációs technika); Egyéb gyógyszerek (protonpumpa-gátló, antidepresszív/szorongásoldó szerek, intranazális szteroidok, antihisztaminok, hosszú távú oxigénterápia, non-invazív lélegeztetés).

Az adatgyűjtés minőségének biztosítása érdekében az adatgyűjtők strukturált képzésben részesülnek. Ezen túlmenően egy adatfigyelő felülvizsgálja az adatmintákat, hogy azonosítsa azokat a potenciális helyszíneket, amelyeknél nagyobb a gyanú pontatlanság vagy szándékos hiba, mint például a regisztráció és a naplók közötti eltérések, hiányzó adatok és túl magas vagy alacsony regisztráció, és rendszeres helyszíni ellenőrzéseket végeznek az azonosított területeken. oldalak.

Az európai GDPR-nak és a jelen jogszabályban előírt eljárásoknak megfelelő biztonsági elemeket beépítik az RAG-ba. A RAG nem rögzít semmilyen azonosítható személyes adatot a betegektől (pl. a születési dátumot a születési hónap és év helyettesíti, nem regisztrálnak azonosító számokat, és a betegek nevét kódszámmal helyettesítve álanonimizálják).

E tevékenység eredménye egy teljes adatbázis lesz, amely legalább 150 betegből álló reprezentatív mintából származik.

4. tevékenység: Adattisztítás (12 hónap) Ez a tevékenység az adatokkal kapcsolatos problémák kijavítását és az adatbázis előkészítését célozza az elemzésre.

Egy adatfigyelő felelős az adattisztításért, hogy biztosítsa a nyilvántartásban szereplő adatok érvényességét és minőségét. A minta méretének felmérése és a regiszterbe bevitt adatok előre meghatározott szabályokkal való összehasonlítása érdekében adatellenőrzéseket végeznek a hibás vagy tartományon kívüli értékek, az adatbázisban szereplő egyéb válaszokkal logikailag ellentmondó válaszok, valamint a megkettőzött betegrekordok ellenőrzésével és kijavításával. Ha hiányzó értékeket észlel, emlékeztetőt küld az adatgyűjtőnek, hogy ellenőrizze és javítsa ki azokat.

Az adatminőség javítása érdekében a RAG adatbázisában automatikus egyszerű adatellenőrzések vannak megadva az adatbevitelkor történő bemutatásra. A váratlan eltérések és abnormális trendek észlelése esetén rendszeres időközönként kézi adattisztításra kerül sor.

A bevitt adatok nyomon követéséről és a megtisztított adatokról jelentés készül. A kimenetek egy adatelemzésre kész adatbázis lesz, amely integrálja az összes RAG-ban regisztrált beteget 2020 decemberéig.

5. tevékenység. Adatelemzés (6 hónap) Az adatelemzés célja a betegek profiljának azonosítása, és ennek összefüggése a betegségvédelmi intézkedésekkel.

Leíró statisztikákat használunk az összes összegyűjtött változó jellemzésére. Az egyes változók normalitását Kolmogorov-Smirnoff segítségével és a hisztogramok vizuális elemzésével vizsgáljuk. A relatív és abszolút gyakoriságokat a kategorikus és átlag, medián, szórás, maximum, minimum, interkvartilis tartomány esetén használjuk a folytonos változókhoz. Következtető statisztikákat is készítenek a különböző alcsoportok jellemzőinek összehasonlítására khi-négyzet tesztek, egyirányú varianciaanalízis vagy Kruskal-Wallis tesztek segítségével. A Pearson-együtthatóval vagy a Spearman-féle rho-val való korrelációkat is használni fogják a jellemzők közötti összefüggés mérésére. Fejlett adatvezérelt statisztikai módszereket, például távolságalapú (klaszteranalízis) és modellalapú (látens osztályelemzés) alkalmaznak majd a fenotípus-osztályozáshoz. Ezután feltárjuk azoknak a változóknak a fontosságát, amelyek a legjobban megkülönböztetik a kapott fenotípusokat. Megfontolásra kerül a többváltozós logisztikus regressziós modellezés és az osztályozási és regressziós fa (CART) elemzése. Más megfelelő statisztikai módszerek is alkalmazhatók.

6. tevékenység. Kéziratírás és terjesztés (10 hónap) Ennek a tevékenységnek a célja a projekt terjesztése, beleértve a tudományos írást is.

A projekt eredményeit egy tudományos nemzetközi találkozón való részvételen és egy teljes szövegű eredeti cikk közzétételén keresztül terjesztik egy nemzetközi folyóiratban, amelyet a Web of Science indexel.

Az eredmények egy teljes szövegű eredeti cikk és egy konferencia absztrakt megjelenése lesz.

KORLÁTOZÁSOK A mindennapi klinikai gyakorlat pragmatikus megközelítéseként bemutatott valós tanulmányok alapvetőek a súlyos asztmában szenvedő betegek terápiás válaszainak és klinikai kimenetelének értékeléséhez. Az ilyen típusú vizsgálatoknak azonban lehetnek bizonyos korlátai.

Az első az egyes toborzóhelyek eltérő megközelítéseinek kockázata. Ennek a korlátozásnak a megoldására a RAG adatbázis-specifikációkat tartalmaz az adatdefiníciókra és paraméterekre, valamint az adatérvényesítési szabályokra vonatkozóan, amelyeket a REAG orvosai konszenzussal határoztak meg. Ennek megfelelően az adatok gyűjtése minden páciens esetében azonos módon történik, konkrét és következetes adatdefiníciókkal. Az adatok teljességével és konzisztenciájával kapcsolatos hibák minimalizálása érdekében számos logikai és érvényesítési szabályt vezettek be, és időszakos adatauditokat terveznek.

Ez a tanulmány az orvosok aktív részvételén alapul, mivel ők felelősek a beteg RAG-ba való felvételéről szóló döntés meghozataláért, valamint a betegek adatainak beillesztéséért. A klinikai munkafolyamat szükségtelen megterhelésének elkerülése érdekében a rutin orvosi rendelések alkalmával adatgyűjtésre kerül sor, a RAG-ban több olyan szolgáltatás is be van építve, amelyek támogatják az egészségügyi szolgáltatókat a súlyos asztma kezelésében, és az adatrögzítő személyzet segít ebben a feladatban. Fontos, hogy a REAG tagjainak javaslata szerint a RAG magában foglalja a bevitt adatok alapján a klinikai jegyzetek automatikus generálását, amelyek beilleszthetők a páciens intézményi elektronikus klinikai nyilvántartásába, elkerülve a párhuzamos erőfeszítéseket.

További kihívást jelent majd a telephelyek/orvosok megtartása. A RAG-ban való részvétel nem jelentheti túlterheltségét az orvosok által pácienseiknek nyújtott szokásos ellátásban, és a részvételi terhek csökkentése érdekében olyan funkciókat vezettek be. Ezenkívül a RAG-ban való részvétel lehetőségnek tekinthető a klinikus és a páciens közötti kommunikáció fokozására, valamint a súlyos asztmával kapcsolatos ismeretek bővítésére. Olyan megőrzési stratégiákat alkalmazunk, mint a rendszeres szabványosított képzési találkozók, helyszíni látogatások, visszajelzések és emlékeztetők.

Tájékoztatott beleegyezés és adatvédelem A tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapok életkor szerint készültek - 6 év alatt, 6 és 15 év között, 16 és 17 év között és 17 év felett - az Európai Általános Adatvédelmi Rendelet (GDPR) előírásainak megfelelően. A beleegyező nyilatkozatot a felvételkor le kell tölteni, dátummal kell ellátni és alá kell írni. A tájékoztatáson alapuló beleegyezési formanyomtatványok automatikusan három példányban készülnek el annak érdekében, hogy egy példányt a páciens, egyet a vizsgáló, egy másikat pedig a beteg intézeti klinikai folyamatába bevonjanak.

Az európai GDPR-nak és a jelen jogszabályban előírt eljárásoknak megfelelő biztonsági elemeket beépítik az RAG-ba. A RAG nem rögzít semmilyen azonosítható személyes adatot a betegektől (pl. a születési dátumot a születési év helyettesíti, nem regisztrálnak azonosítószámokat, és a betegek nevét kódszámmal helyettesítve álanonimizálják).