Portugalský registr těžkého astmatu: Získávání odpovědí pro pacienty s těžkým astmatem

DOSAVADNÍ STAV TECHNIKY Astma v současnosti postihuje 358 milionů jedinců na celém světě, což představuje značnou zátěž pro systémy zdravotní péče. Pacienti s těžkým astmatem mají vyšší morbiditu, mortalitu a náklady související s astmatem než pacienti s nezávažnou formou. Definice fenotypu astmatu je zvláště důležitá u pacientů se závažným onemocněním, kteří nejsou kontrolováni obvyklou terapií. Léčba těžkého astmatu je náročná, zahrnuje léčbu komorbidit, optimalizaci adherence k medikaci a volbu nejlepší léčby pro každého pacienta, což zůstává jednou z největších obtíží. V posledních desetiletích se úsilí zaměřilo na klasifikaci různých podskupin pacientů s astmatem podle jejich epidemiologie, imunologie, biomarkerů, odpovědi na specifické farmakoterapie a dlouhodobé prognózy. Tyto jsou široce nazývány fenotypy: soubor klinických znaků specifického genetického vzoru ve specifickém prostředí. Hlavním cílem filozofie fenotypu je vývoj cílených a personalizovaných farmakologických přístupů. Alergické a nealergické astma jsou ve svém klinickém obrazu velmi podobné a vyznačují se přítomností nebo nepřítomností klinické alergické reakce a in vitro odpovědí imunoglobulinu E (IgE) na specifické aeroalergeny. Ačkoli oba vykazují několik odlišných klinických rysů a různých biomarkerů, neexistují žádné ideální biomarkery, které by stratifikovaly fenotypy astmatu a vedly léčbu v klinické praxi. Podrobná a systematická klinická anamnéza, včetně komorbidit, spirometrie s bronchodilatačním testem, panel kožních nebo krevních testů na specifické IgE (sIgE) na běžné regionální vzduchem přenášené alergeny a počet eozinofilů v periferní krvi jsou velmi užitečné pro stanovení fenotypů. Toto rozlišení má prognostický a terapeutický význam, včetně použití biologických terapií. Není snadné vybrat si mezi biologickými léky, které budou léčbou první volby, a mezi nimi neexistují přímé srovnávací studie. Klinické observační studie velkých populací pacientů v reálném světě by proto měly přispět k poznání, jak vybrat nejlepší biologickou léčbu pro jednotlivého pacienta.

Výzkumné sítě hrají klíčovou roli v pokroku v oblasti těžkého astmatu. Poskytují jak multicentrické studie těžkého astmatu, tak registry pacientů s těžkým astmatem v reálném životě. REAG, Rede de Especialistas em Asma Grave, je otevřená síť spolupracujících odborníků na astma (alergologů, pediatrů a pulmonologů), kteří se starají o pacienty s těžkým astmatem v portugalských nemocnicích. Základním principem REAG je neformální peer spolupráce mezi kolegy s různými lékařskými specializacemi a zázemím, udržování nehierarchické organizace a konsensuálních rozhodovacích procesů s cílem zlepšit sdílení lékařských zkušeností, dat a znalostí. Od roku 2011 tato síť odborníků pracuje na lepší péči o pacienty s těžkým astmatem tím, že (1) podporuje lepší koordinaci mezi lékařskými specializacemi pro včasnou diagnostiku a doporučení pacientů s těžkým astmatem; (2) popis a provádění harmonizovaných postupů, které je třeba přijmout v oblasti zdravotní péče o těžké astma; a (3) zlepšení vědeckých poznatků o těžkém astmatu v Portugalsku. V roce 2013 REAG provedla 12měsíční studii na pacientech s těžkým astmatem v biologické léčbě. Jednalo se o první národní úsilí o standardizaci hodnocení výsledků. V této studii REAG prokázala, že navzdory léčbě omalizumabem potřebovala 1/3 pacientů neplánovanou lékařskou péči kvůli astmatu a 29 % muselo začít užívat nebo muselo zvýšit dávku perorálního kortikosteroidu (OCS). Mohli bychom spekulovat, zda před zahájením léčby omalizumabem byla kontrola astmatu u těchto pacientů ještě horší, nebo zda byla léčba omalizumabem neúčinná a měla by být přerušena, ale vzhledem k omezeným datům jsme tyto hypotézy nemohli potvrdit. Tváří v tvář potřebě shromáždit důkazy o těžkém astmatu v Portugalsku REAG v roce 2018 vyvinul a zavedl portugalský registr těžkého astmatu (Registo de Asma Grave Portugal – RAG).

Registry nemocí jsou uznávány jako mocné nástroje ke zlepšení znalostí souvisejících s nemocemi. Skládají se z organizovaných systémů, které využívají metody pozorovací studie ke sběru jednotných dat zaměřených na vyhodnocení specifických výsledků pro heterogenní populaci definovanou konkrétním onemocněním. Registry podporují harmonizaci poskytování zdravotní péče ze strany lékařů, zlepšování klinických procesů a jsou užitečné při systematickém hodnocení těžkého astmatu, což umožňuje posouzení efektu různých terapií v kontextu jednoho onemocnění. Poskytují také příležitost ke zlepšení porozumění různým fenotypům astmatu a jejich klinickým důsledkům, jak je uvedeno ve studii založené na Britském registru Thoracic Society Severe Asthma Registry, která prokázala rozdíly v závažnosti astmatu u dospělých pacientů a rozdíly v zánětlivých markerech. u astmatu s pozdním nástupem (Newby 2014). Další studie na australské webové databázi těžkého astmatu prokázala, že léčitelné rysy u pacientů s těžkým astmatem lze identifikovat pomocí údajů z registru a že je lze dát do souvislosti se závažnými výsledky. Portugalský registr těžkého astmatu - RAG je národní internetový registr onemocnění dospělých a pediatrických pacientů s těžkým astmatem. Byl vytvořen v souladu s Mezinárodním registrem těžkého astmatu (ISAR) a se spoluprací na výzkumu těžkého heterogenního astmatu, spolupráce zaměřené na pacienta (SHARP). Konkrétně RAG shromažďuje data s potenciálem zlepšit poskytování zdravotní péče tím, že identifikuje nejlepší léčebné postupy a standardizuje řízení kontroly onemocnění.

Pacienti s těžkým astmatem zahrnutí do RAG budou zvažováni, aby 1) identifikovali multidimenzionální fenotypy spojené se zdravotními výsledky a terapeutickými odpověďmi na základě demografických charakteristik, klinických rysů a biomarkerů a 2) prozkoumali nová složená koncová měření kontroly onemocnění a vyhodnotili jejich souvislost s různé profily těžkého astmatu. Kromě toho prozkoumat prediktory budoucího rizika u různých profilů astmatu

METODY Toto je multicentrická, průřezová, pozorovací studie z reálného světa; na základě údajů shromážděných z portugalského registru těžkého astmatu, RAG.

Hlavním zdrojem dat tohoto projektu jsou data shromážděná RAG, elektronický formulář Case Report Form (eCRF) speciálně navržený pro tuto studii. Sběr dat bude probíhat podle Dokumentace postupů (viz část "Popis činností" - Aktivita 1 Nastavení a správa). Přístup k RAG budou mít pouze oprávnění lékaři/vyšetřovatelé prostřednictvím jedinečného přihlašovacího jména a hesla. Zadávání dat bude provádět každý lékař za pomoci personálu pro zadávání dat během plánovaných lékařských schůzek. K doplnění chybějících údajů lze navíc nahlédnout do lékařských záznamů. (viz část "Popis činností" - Aktivita 3 Sběr dat). Sběratelé dat budou proškoleni strukturovaným způsobem. Zkoušející umožní sledování související se studiem, audity, poskytuje přímý přístup ke zdrojovým datovým dokumentům. Údaje shromážděné RAG zahrnují demografické údaje; informace o péči o astma; komorbidity; biomarkery atopie a zánětu; Diagnostické testy a hodnocení studií; kontrola astmatu; terapie (viz část "Popis činností" - Aktivita 3 Sběr dat).

Metody jsou podrobně popsány v následujících odstavcích (Aktivity 1-6).

Aktivita 1. Nastavení a řízení (18 měsíců) Tato aktivita bude zodpovědná za řízení celého projektu, včetně nastavení a koordinace a finanční podpory.

První úkol zahrnuje nastavovací činnosti a koordinaci, včetně:

1. Vývoj a správa dokumentace postupů, která obsahuje všechny zásady registru, protokoly, postupy a požadavky na kvalitu, jakož i úplný datový slovník se seznamem všech datových prvků, které mají být shromažďovány, a jejich definice
2. Zveřejnění souhrnného protokolu na ClinicalTrials.gov a na konci studie zveřejnění souhrnu výsledků ve stejném veřejném registru

3. Nábor do nemocnic a lékařů:

   1. Identifikujte způsobilé nemocnice specializované na těžké astma pomocí REAG
   2. Identifikujte lékaře v každé způsobilé nemocnici a prostřednictvím REAG
   3. Posuďte potenciální charakteristiky nemocnic a lékařů, abyste zajistili reprezentativnost vzorků portugalských pacientů s těžkým astmatem, se zaměřením na prostředí, školení, objem případů těžkého astmatu, schopnost náboru pacientů, interní zdroje, dostupnost připojení k internetu a předchozí výkon, včetně spolehlivosti a přesnosti zadávání dat
   4. Schválení od správních rad náborových míst
   5. Zahajovací setkání s lékaři ze všech zúčastněných míst.
4. Definice strategií pro udržení nemocnic a lékařů prostřednictvím pravidelných standardizovaných školicích setkání, auditu na místě a rekvalifikačních návštěv, zpětné vazby, telefonní linky pomoci

5. Příprava datových zdrojů

   Hlavním zdrojem dat pro tento projekt je RAG, eCRF. Příprava RAG pro tento projekt zahrnuje:

   1. Vytvoření nových profilů (s nezávislým přihlášením) pro správu dat
   2. Aktualizace verze eCRF s dalšími proměnnými a funkcemi pro harmonizaci s ISAR a SHARP
   3. Vytvoření datového slovníku, který obsahuje podrobné popisy každé proměnné používané registrem
6. Uzavření smluv a dohod o spolupráci se zúčastněnými stranami: Organizace smluvního výzkumu (CRO), vyšetřovatelé, vývojáři softwaru
7. Psaní a tvorba 3 interních souhrnů pokroku (každé 3 měsíce) obsahujících souhrny o růstu registru, trendech, návštěvách na místě, úplnosti dat a čištění
8. Sepsání a zpracování Závěrečné zprávy o zařazení pacientů, sběru dat a čištění.

Výstupy této aktivity budou 3 souhrny postupu, 1 závěrečná zpráva

Aktivita 2. Zápis pacientů (12 měsíců) Nábor pacientů je základním prvkem provozu registru. Odhaduje se, že bude zařazeno 150 pacientů s těžkým astmatem na přibližně 12 místech po celém Portugalsku. Zápis bude konkurenční, minimálně 10 pacientů a maximálně 30 pacientů na jedno místo. Způsobilí pacienti budou vyzváni k integraci RAG lékaři při plánovaných lékařských schůzkách. Pacienti budou informováni, že účast na RAG je bezplatná a dobrovolná a že mohou kdykoli a bez sankcí zrušit registr nebo ověřit a/nebo vymazat svá data. Pacienti budou také informováni o účelech RAG, shromážděných údajích a důsledcích účasti v tomto registru. Formulář informovaného souhlasu bude automaticky vygenerován v okamžiku zařazení. Do RAG budou zařazeni pouze pacienti, kteří s tím souhlasí, a to na základě jasného souhlasného souhlasu uděleného písemným prohlášením.

Strategie náboru a udržení budou použity podle definice stanovené v předchozích úkolech.

Výstupem této aktivity bude zařazení minimálně 150 nových pacientů s těžkým astmatem do RAG.

Aktivita 3. Sběr dat (12 měsíců) Cílem této aktivity je shromažďovat data jednotným způsobem pro každého pacienta. Shromažďování dat se bude řídit dokumentací postupů stanovených v úloze nastavení. Zadávání dat bude provádět každý lékař za pomoci personálu pro zadávání dat během plánovaných lékařských schůzek. K doplnění chybějících údajů lze navíc nahlédnout do lékařských záznamů.

Údaje shromážděné prostřednictvím eCRF RAG zahrnují 7 domén: 1) Demografické údaje: pohlaví, měsíc a rok narození, místo narození, místo bydliště, index tělesné hmotnosti, roky vzdělání, kuřácké návyky, povolání, rodinná anamnéza astmatu atd. úmrtí související s astmatem, osobní anamnéza respiračních infekcí během raného dětství, expozice životního prostředí; 2) Informace o péči o astma: věk při diagnóze astmatu, věk při klasifikaci těžkého astmatu, první rok specializovaného sledování astmatu, lékařská odbornost ošetřujícího lékaře; 3) Komorbidity; 4) Biomarkery atopie a zánětu: Atopie (sérové ​​IgE, alergická senzibilizace, typ(y) diagnostického testu použitého k potvrzení alergické senzibilizace); Biomarkery zánětu (frakční vydechovaný oxid dusnatý - FeNO, krevní eozinofily, eozinofily ve sputu, neutrofily ve sputu); 5) Diagnostické testy a hodnocení studie: Funkční testy plic (FEV1, FVC, MEF, reziduální objem, specifický odpor dýchacích cest, kapacita difúze oxidu uhelnatého, bronchiální provokační test); Zobrazení (rentgen, CT hrudníku, CT sinus, bronchiální endoskopie, kostní denzitometrie); Arteriální krevní plyny; 6) Kontrola: Využití zdravotní péče související s astmatem v předchozích 12 měsících nebo od poslední návštěvy při následné návštěvě (počet rutinních lékařských schůzek primární péče, rutinních lékařských schůzek v nemocnici, neplánovaných lékařských schůzek, návštěv na pohotovosti, přijetí do nemocnice , přijetí na jednotku intenzivní péče, potřeba mechanické ventilace, školní nebo pracovní absence); Hodnocení kontroly astmatu podle doporučení GINA (frekvence denních příznaků, omezení aktivity kvůli astmatu, jakékoli noční probuzení kvůli astmatu, frekvence užívání úlevových léků na astma, respirační funkce, počet exacerbací v posledním roce/týdnu); samodotazníky kontroly astmatu (CARAT – Test kontroly alergické rýmy a astmatu a ACT – Test kontroly astmatu); 7) Terapie: Léčba astmatu OCS, IC, LTRA, LABA, SABA, LAMA, SAMA, xantiny, imunosupresory, imunoterapie, monoklonální protilátky, antibiotika, adherence k terapii, inhalační technika); Jiná medikace (inhibitor protonové pumpy, antidepresiva/anxiolytika, intranazální steroidy, antihistaminika, dlouhodobá oxygenoterapie, neinvazivní ventilace).

Pro zajištění kvality sběru dat budou sběratelé dat strukturovaně proškoleni. Kromě toho bude monitor dat přezkoumávat vzorky dat, aby identifikoval potenciální stránky s vyšším podezřením na nepřesnosti nebo úmyslné chyby, jako jsou nesrovnalosti mezi registrací a protokoly, chybějící data a příliš vysoký nebo nízký počet přihlášených a na místě budou prováděny pravidelné audity pro zjištěné stránky.

Bezpečnostní prvky v souladu s evropským GDPR a požadovanými postupy dle této legislativy jsou zapracovány do RAG. RAG nezaznamenává žádné identifikovatelné osobní údaje pacientů (např. datum narození je nahrazeno měsícem a rokem narození, nejsou registrována žádná identifikační čísla a jména pacientů jsou pseudoanonymizována nahrazením číselným kódem).

Výstupy této aktivity bude kompletní databáze z reprezentativního vzorku minimálně 150 pacientů.

Aktivita 4. Čištění dat (12 měsíců) Cílem této aktivity je opravit problémy s daty a připravit databázi pro analýzu.

Monitor dat bude odpovědný za čištění dat, aby byla zajištěna platnost a kvalita dat v registru. Budou prováděny kontroly dat za účelem posouzení velikosti vzorku a porovnání dat vložených do registru s předem definovanými pravidly, a to kontrolou a opravou nesprávných nebo mimo rozsah hodnot, odpovědí, které jsou logicky nekonzistentní s ostatními odpověďmi v databázi, a duplicitních záznamů pacientů. Když jsou zjištěny chybějící hodnoty, odešle se upomínka sběrateli dat, aby je zkontroloval a opravil.

Pro zlepšení kvality dat jsou v databázi RAG specifikovány automatizované jednoduché kontroly dat pro prezentaci při zadávání dat. Pro zjištění neočekávaných nesrovnalostí a abnormálních trendů bude prováděno pravidelné ruční čištění dat.

Sledování zadaných dat a vyčištěná data budou hlášena. Výstupem bude databáze připravená pro analýzu dat integrující všechny pacienty registrované v RAG do prosince 2020.

Aktivita 5. Analýza dat (6 měsíců) Cílem analýzy dat je identifikace profilů pacientů a jejich spojení s opatřeními pro kontrolu onemocnění.

K charakterizaci všech shromážděných proměnných bude použita popisná statistika. Normalita každé proměnné bude zkoumána pomocí Kolmogorova-Smirnoffa a vizuální analýzy histogramů. Relativní a absolutní četnosti budou použity pro kategorické a střední hodnoty, medián, směrodatnou odchylku, maximum, minimum, mezikvartilové rozmezí pro spojité proměnné. Bude také provedena inferenční statistika pro porovnání charakteristik napříč různými podskupinami pomocí chí-kvadrát testů, jednosměrné analýzy rozptylu nebo Kruskal-Wallisových testů. Pro měření asociace mezi charakteristikami budou také použity korelace s Pearsonovým koeficientem nebo Spearmanovým rho. Pro klasifikaci fenotypů budou použity pokročilé statistické metody založené na datech, jako je vzdálenostní (shluková analýza) a modelová (analýza latentních tříd). Poté bude zkoumána důležitost proměnných, které nejlépe rozlišují mezi získanými fenotypy. Bude zváženo vícerozměrné logistické regresní modelování a analýza klasifikačního a regresního stromu (CART). Lze použít i jiné vhodné statistické metody.

Aktivita 6. Psaní a šíření rukopisu (10 měsíců) Cílem této aktivity je šíření projektu, včetně vědeckého psaní.

Výsledky tohoto projektu budou šířeny prostřednictvím účasti na vědeckém mezinárodním setkání a publikováním plného textu původního článku v mezinárodním časopise indexovaném na Web of Science.

Výstupem bude publikace plného textu původního článku a konferenčního abstraktu.

OMEZENÍ Studie z reálného světa, prezentované jako pragmatický přístup ke každodenní klinické praxi, jsou zásadní pro hodnocení terapeutických odpovědí a klinických výsledků u pacientů s těžkým astmatem. Tento typ studií však může mít určitá omezení.

Prvním je riziko odlišných přístupů přijatých každým náborovým místem. K vyřešení tohoto omezení RAG zahrnuje databázové specifikace týkající se definic a parametrů dat a pravidel pro validaci dat, která byla stanovena na základě konsensu lékařů REAG. Data tak budou shromažďována stejným způsobem pro každého pacienta se specifickými a konzistentními definicemi dat. Aby se minimalizovaly chyby související s úplností a konzistencí dat, bylo implementováno několik logických a ověřovacích pravidel a jsou plánovány pravidelné audity dat.

Tato studie se opírá o aktivní zapojení lékařů, protože jsou zodpovědní za rozhodování o zařazení pacienta do RAG a jsou zodpovědní za vkládání údajů o pacientech. Aby se zabránilo zbytečné zátěži v rámci klinického pracovního postupu, budou data shromažďována v době rutinních lékařských schůzek, v RAG je implementováno několik funkcí na podporu poskytovatelů zdravotní péče v péči o těžké astma a personál pro zadávání dat bude pomáhat s tímto úkolem. Důležité je, jak navrhli členové REAG, RAG zahrnuje automatické generování klinických poznámek na základě zadaných údajů, které lze vložit do institucionálního elektronického klinického záznamu pacienta, čímž se zabrání zdvojování úsilí.

Další výzvou bude udržení míst/lékařů. Účast na RAG by neměla být přetížením obvyklé péče, kterou lékaři poskytují svým pacientům, a byly zavedeny funkce, které snižují zátěž spojenou s účastí. Účast v RAG může být navíc vnímána jako příležitost ke zvýšení komunikace mezi lékařem a jeho pacientem a jako příspěvek k poznání o těžkém astmatu. Budou použity strategie uchovávání informací, jako jsou pravidelná standardizovaná školení, návštěvy na místě, zpětná vazba a připomínky.

Informovaný souhlas a ochrana dat Formuláře informovaného souhlasu byly připraveny podle věku – do 6 let, mezi 6 a 15, mezi 16 a 17 a nad 17 let – v souladu s evropským obecným nařízením o ochraně osobních údajů (GDPR). Formulář informovaného souhlasu musí být stažen, opatřen datem a podepsán v době zařazení. Formuláře informovaného souhlasu jsou automaticky generovány ve třech vyhotoveních, aby byla jedna kopie poskytnuta pacientovi, jedna zkoušejícímu a další, která má být zahrnuta do institucionálního klinického procesu pacienta.

Bezpečnostní prvky v souladu s evropským GDPR a požadovanými postupy dle této legislativy jsou zapracovány do RAG. RAG nezaznamenává žádné identifikovatelné osobní údaje pacientů (např. datum narození je nahrazeno rokem narození, nejsou registrována žádná identifikační čísla a jména pacientů jsou pseudoanonymizována nahrazením číselným kódem).