進行胆道がん患者におけるシトラバチニブとチスレリズマブの併用療法の第 II 相試験 (BTC-BGB)

包含基準:

• 1.書面によるインフォームドコンセント、およびスクリーニング評価を含むプロトコル関連の手順を実行する前に対象から取得した現地で必要な承認 2.研究登録時の年齢≧20歳 3.東部共同腫瘍学グループ（ECOG）のパフォーマンスステータス0 または 1 4. 平均余命 16 週間以上 5. 肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆嚢癌、乳頭癌を含む組織学的に証明された BTC 6. 切除不能または再発 7. 進行した BTC に対する一次化学療法に失敗、ただし、以前の化学療法レジメンは 2 ライン以下 8. ベースラインでコンピューター断層撮影法 (CT) (CT が禁忌である磁気共鳴画像法 [MRI]) によって正確に評価でき、RECIST 1.1 に従って繰り返し評価するのに適した、少なくとも 1 つの測定可能な病変。

  9. 体重 >30kg 10. -以下に定義するように、研究治療の投与前28日以内に測定された適切な正常な臓器および骨髄機能：

  •ヘモグロビン≧9.0g/dL

  • 絶対好中球数 (ANC) ≥ 1.5 x 10 9/L

  • 血小板数≧75×10 9/L
  • -血清クレアチニン≤1.5 x正常上限（ULN）、または推定糸球体濾過率≥60 mL / min / 1.73 m2 by 慢性腎臓病疫学 連携方程式
  • -ASTおよびALT ≤ 3.0 x ULN、またはASTおよびALT ≤ 5.0 x ULN 肝転移が記録されている患者
  • -血清総ビリルビン≤1.5 x ULN（ギルバート症候群の患者の場合、総ビリルビンはULNの3倍未満でなければなりません）
  • -国際正規化比（INR）≤1.5またはプロトロンビン時間≤1.5 x ULN

  • -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）≤1.5 x ULN

    11. 非活動性/無症候性キャリア、慢性、または活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) の患者は、スクリーニング時に HBV デオキシリボ核酸 (DNA) < 500 IU/mL (または 2500 コピー/mL) を持っている必要があります。治験期間中、および治験薬の最終投与から120日以上経過し、血清妊娠検査が陰性であること 治験薬の初回投与から7日以内 13. -非無菌の男性は、研究期間中および研究薬の最後の投与後120日以上の間、非常に効果的な避妊方法を喜んで使用する必要があります

除外基準:

• 1. 以下のように定義される、以前の抗 PD-1/PD-L1 治療による許容できない毒性:

  1. 抗 PD-1/PD-L1 治療に関連するグレード 3 の AE で、標準治療に反応せず、治療の中止が必要であった。
  2. -抗PD-1 / PD-L1および/または治療を差し控えることによってAE（有害事象）が解決または十分に制御されていない限り、抗PD-1 / PD-L1に関連するグレード2のirAE（免疫関連の有害事象）除外されている以前の大腸炎、脳炎、心筋炎、肝炎、ブドウ膜炎、および肺炎を除いて、ステロイドを使用。

  3. -抗PD-1 / PD-L1に関連するあらゆるグレードの中枢神経系または眼のAE注：以前に内分泌AEを有する患者は、適切な補充療法で安定して維持され、無症候性である場合、登録が許可されます。

     2.活動性の軟髄膜疾患または制御されていない未治療の脳転移

     • 治療歴があり、スクリーニング時に無症候性の CNS 転移を有する患者は、以下のすべてを満たす場合に適格です。

  1. スクリーニング時の脳画像検査では、中間進行の証拠は示されていない
  2. テント上に位置するすべての脳転移
  3. 中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としない;安定した用量の抗けいれん薬が許可される

  4. -治験薬の初回投与前14日以内に定位放射線または全脳放射線なし

     • スクリーニングスキャンで新たに無症候性の中枢神経系転移が検出された患者は、中枢神経系転移に対する放射線療法および/または手術を受ける必要があります。

  5. 治療後、これらの患者は、脳転移の病歴を持つ患者の基準を含む他のすべての基準が満たされている場合、適格となる可能性があります。

     3.活動性自己免疫疾患または再発する可能性のある自己免疫疾患の病歴

     注：以下の疾患の患者は除外されず、さらにスクリーニングに進むことができます：

  6. コントロールされたI型糖尿病
  7. 甲状腺機能低下症（ホルモン補充療法のみで管理されている場合）
  8. コントロールされたセリアック病
  9. 全身治療を必要としない皮膚疾患（例、白斑、乾癬、脱毛症）

  10. 外部トリガー要因がない場合に再発が予想されないその他の疾患 4.治験薬の初回投与の2年以内の活動性悪性腫瘍 この研究で調査中の特定のがんおよび根治的に治療された局所再発がんを除く（例えば、切除された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、表在性膀胱がん、子宮頸部または乳房の上皮内がん） 5. コルチコステロイド（1日10mg以上のプレドニゾンまたは同等物）またはその他の免疫抑制薬による全身治療が必要な状態 ≤治験薬初回投与の14日前

      注: 現在または以前に以下のステロイド療法を受けている患者は除外されません。

  1. 副腎代替ステロイド（1日10mg以下のプレドニゾンまたは同等の用量）
  2. 全身吸収が最小限の局所、眼、関節内、鼻腔内、または吸入コルチコステロイド

  3. -予防的に処方されたコルチコステロイドの短期コース（≤7日）（例、造影剤アレルギーの場合）または非自己免疫状態の治療（例、接触アレルゲンによって引き起こされる遅延型過敏反応） 6.制御されていない糖尿病または>グレード1 -標準的な医学的管理にもかかわらず、カリウム、ナトリウム、または修正されたカルシウムの臨床検査異常またはグレード3以上の低アルブミン血症 治験薬の初回投与の14日前まで 7.間質性肺疾患、非感染性肺炎、または肺線維症を含む制御されていない疾患の病歴、急性肺疾患など

     8.全身抗菌、抗真菌または抗ウイルス療法を必要とする重度の慢性または活動性感染症（結核感染などを含む）、治験薬の初回投与前14日以内 9.HIV感染の既知の病歴 10. -アクティブなC型肝炎感染（検出可能なHCV RNAによって定義されます）。 11. -治験薬の初回投与の28日以内に全身麻酔を必要とする主要な外科的処置 12.以前の同種幹細胞移植または臓器移植 13. 以下の心血管リスク基準のいずれか：

  1. -心臓の胸の痛み、日常生活の道具的な活動を制限する中等度の痛みとして定義され、治験薬の初回投与の28日前まで
  2. -症候性肺塞栓症 治験薬の初回投与の28日以内
  3. -治験薬の初回投与前6か月以内の急性心筋梗塞の既往
  4. -ニューヨーク心臓協会の分類IIIまたはIVを満たす心不全の病歴 治験薬の初回投与の6か月以内
  5. -心室性不整脈のいずれかのイベント 重症度がグレード2以上 治験薬の初回投与前の6か月以内
  6. -治験薬の初回投与前6か月以内の脳血管障害の既往
  7. QTc 間隔 (フリデリシアの方法で補正) > 450 ミリ秒 注: QTc 間隔が最初の心電図 (ECG) で > 450 ミリ秒の場合、結果を確認するためにフォローアップ ECG が実行されます。
  8. -心臓の左心室駆出率≤40％または心エコー検査で評価された正常の下限。 ベースラインで使用したのと同じモダリティをその後の評価に適用する必要があります。

  9. -失神または発作のエピソードが治験薬の初回投与の28日以内に発生した 14. 不十分に管理された高血圧 (収縮期血圧 > 150 mmHg および/または拡張期血圧 > 100 mmHg として定義) 15. チスレリズマブまたはシトラバチニブ、製剤中の任意の成分、または容器の任意の成分に対する過敏症 16. -出血または血栓性疾患、またはワルファリンなどの抗凝固剤の使用または同様の薬剤は、治験薬の初回投与前6か月以内に治療的INRモニタリングを必要とします 17. -治験薬または免疫療法（例：インターロイキン、インターフェロン、サイモキシンなど）の初回投与から28日以内の全身化学療法、ホルモン療法、標的療法、または14日以内または5半減期（いずれか短い方）の治験療法) 治験薬の初回投与時 18. 治験薬の初回投与から14日以内にがんを制御するために使用された漢方薬 19. ベースラインまで改善されていない、または安定化していない毒性（以前の抗がん治療の結果として）。 -治験薬の初回投与の4週間前までの生ワクチンの投与注：インフルエンザの季節性ワクチンは、一般に不活化ワクチンであり、許可されています。 鼻腔内ワクチンは生ワクチンであり、許可されていません。

     21.治験薬の投与に不利な、または薬物毒性またはAEの説明に影響を与える、基礎となる病状またはアルコールまたは薬物乱用または依存;または治験責任医師の判断による治験中の不十分なコンプライアンスの予想 カプセルを飲み込めない、または吸収不良症候群、胃または小腸の切除、肥満外科手術、症候性炎症性腸疾患、または部分的または完全な腸閉塞などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患 24. 次の基準の 1 つまたは複数の脊髄圧迫

  1. 手術および/または放射線による決定的な治療を受けていない
  2. 治療を受けたが、治験薬の初回投与前の 2 週間を超えて疾患が臨床的に安定しているという証拠がない 25。 妊娠中または授乳中の女性 26. 重症度に関係なく、出血の徴候または病歴がある患者。割り当て前の 4 週間以内に、CTCAE レベル 3 以上の出血イベント、未治癒の創傷、潰瘍または骨折のある患者 27。 脳血管障害（一時的な虚血発作を含む）、深部静脈血栓症、肺塞栓症など、割付前6ヶ月以内に発生した動静脈血栓症の患者